老年糖尿病合并高血壓患者血清內脂素與一氧化氮、一氧化氮合酶的關系

岳 偉，崔秋子，田 雪，王艷齡，劉立先，柴國祿

（1.佳木斯市骨科醫院內科，黑龍江 佳木斯 154002；2.佳木斯大學第五臨床醫院內分泌科，黑龍江 佳木斯 154002）

老年糖尿病（DM）合并高血壓（HT）的發病機理至今尚不十分清楚，本研究測定了合并HT 老年DM 患者和血壓正常老年DM 患者血清內脂素（visfatin），一氧化氮（NO）、一氧化氮合（NOS）酶水平。探討它們在老年DM 合并HT 發病中的可能作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

老年2型DM 患者120例，均符合世界衛生組織1999年糖尿病診斷標準和2010年中國高血壓防治指南高血壓診斷標準。其中合并HT組60例，男30例，女30例，年齡61～86歲，平均（67.91±9.67）歲。血壓正常組60例，男30例，女30例，年齡61～89歲，平均（68.57±9.94）歲。選擇鍵康老年人30例為正常對照組，男15例，女15例，年齡61～90歲，平均（68.98±9.13）歲。三組性別、年齡、體質量指數無顯著差異。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標的測定

采用標準水銀柱式袖帶血壓計，清晨6：00平臥位測受試者右上臂血壓，連續3次，每次間隔5min取其平均值，計算平均動脈壓（MAP）=舒張壓+1／3脈壓差。對照組、血壓正常老年DM組、合并HT老年DM組治療前后經禁食12h，晨空腹采取肘靜脈血分離血清，置-70℃保存待測。采用酶聯免疫法測定visfatin，藥盒由美國GBD公司提供。硝酸還原酶比色法測定NO、NOS，藥盒由南京建成生物工程研究所提供。

1.2.2 給藥方法

合并HT 老年DM 患者抽取血標本后給依那普利（Enaiapril上海現代制藥有限公司，國藥準字H31021938）10mg每日一次，早餐后服用，療程4周。

1.3 統計學方法

采用spss17.0軟件進行數據分析，計量資料以均數標準差±s）表示，兩組間差異性測定采用t檢驗，兩指標間的相互關系采用Person直線相關分析。

2 結果

2.1 3組血清visfatin、NO、NOS測定

見表1。

表1 各組血清visfatin、NO、NOS水平比較（±s）

表1 各組血清visfatin、NO、NOS水平比較（±s）

＊與正常對照組比P＜0.01；△ 與血壓正常DM組比P＜0.01。

結果顯示，合并HT 老年DM組血清visfatin水平較血壓正常老年DM組明顯升高（P＜0.01），血清NO、NOS水平明顯降低（均P＜0.01）。

2.2 合并HT 老年DM 患者血清visfatin、NO、NOS、MAP間相互關系分析

合并HT 老年DM 患者血清visfatin與患者MAP呈明顯正相關（r=0.613，P＜0.01），血清NO、NOS與患者MAP均呈明顯負相關（r=-0.587，r=-0.641，均P＜0.01），患者血清visfatin水平與NO、NOS水平均呈明顯負相關（r=-0.628，r=-0.663，均P＜0.01）。

2.3 合并HT 老年DM 患者治療前后MAP、血清visfatin、NO、NOS水平變化

見表2。

表2 合并高血壓組治療前后血清MAP、visfatin、NO、NOS水平變化±s，n=60）

表2 合并高血壓組治療前后血清MAP、visfatin、NO、NOS水平變化±s，n=60）

＊與治療前比較P＜0.01。

3 討論

隨著我國人口的老齡化，老年DM 發病人數迅速增加，HT 是老年DM 患者導致心腦腎等器官慢性并發癥，引起患者生活質量下降，甚至致死、致殘的主要原因。老年DM 合并HT 的病因病機是當今內分泌學界研究的熱點之一，但至今仍懸而未解。近年研究發現脂肪組織分泌的細胞因子visfatin在DM合并HT的發病中可能發揮作用［1，2］。visfa-tin是日本學者Fukuhara從小鼠和人內臟脂肪組織中發現的由467個氨基酸組成的多肽類蛋白質激素。visfatin有類胰島素樣作用，在脂代謝紊亂、胰島素抵抗等方面發揮重要作用。visfatin在促進炎性因子表達和誘導血管生成等方面也發揮一定作用［3］。本研究發現合并HT 老年DM 患者血清visfatin水平較血壓正常者明顯升高。并且患者血清visfatin水平與患者MAP 呈明顯正相關。合并HT 老年DM患者經降壓藥物治療后隨著血壓恢復正常的同時患者血清visfatin水平也降至接近正常水平。實驗結果表明，血清visfatin水平升高可能通過某種機制引起老年DM 患者血壓升高。已有研究證明，胰島素抵抗（IR）可引起DM 患者血壓升高［4］。IR 引起血壓升高主要源于IR 繼發的高胰島素血癥（HIS）。其可能的機制是：（1）HIS可激活交感神經系統活性，使去甲腎上腺素、腎上腺素分泌增多，使心排血量增加，周圍血管收縮，血壓升高。（2）HIS使Na+-K+交換，Na+-Ca2+交換和Na+-K+-ATP酶活化致細胞內鈉增加，機體鈉潴留導致血容量及心輸出量增加促進血壓升高。（3）HIS可降低Ca2+-ATP 酶活性，并通過細胞膜電壓依賴的鈣通道使Ca2+內流增加，導致細胞內Ca2+濃度升高，血管收縮，周圍血管阻力增加引起血壓升高。（4）胰島素的結構與類胰島素生長因子（IGF）有類似之處，是一種很強的促細胞增殖因子，與IGF受體結合后可促進血管平滑肌細胞增生。HIS可刺激血管壁細胞增殖，使阻力血管管壁增厚變狹，造成血管阻力增加導致HT。IR 引起HT，老年DM 患者血清visfatin水平升高不僅通過激活前脂肪細胞、脂肪細胞膜上的胰島素受體，還通過促進某些脂肪細胞分化關鍵因子如脂肪酸合成酶、甘油二酯酰基轉移酶、過氧化物酶體增殖物激活受體γ等的過度表達促進葡萄糖轉化合成為甘油三酯，并使其在前脂肪細胞、脂肪細胞合成聚集，引起IR［5］。同時visfatin可促進前炎癥因子腫瘤壞死因-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等mRNA 高度表達，促進TNF-α、IL-6過度生成［6］。而TNF-α、IL-6可導致、加重IR［7］。visfatin通過引起IR 使老年DM 患者發生HT。同時visfatin有類生長因子樣作用，能激活細胞內煙酰胺磷酸核糖轉移酶活性，促使依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸相關蛋白的脫乙酰基活化，促進血管平滑肌細胞的成熟，促進血管平滑肌細胞從增殖表型向收縮表型轉化［8］。Visfatin促進細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管黏附分子-1（VCAM-1）、E-選擇素和IL-6、IL-8在血管內皮細胞的表達，增加白細胞黏附于動脈血管內皮［9］，并活化內皮成纖維細胞生長因子-2、基質金屬蛋白-2、基質金屬蛋白-9、單核細胞趨化蛋白-1及其趨化因子受體-2 等血管生成因子，促進動脈粥樣斑塊的形成［10］，外周動脈血管的收縮和粥樣硬化，使外周血管阻力增加引起老年DM 患者發生HT。

NO 是人體內最重要的內源性舒張因子，NO 主要由NOS催化L-精氨酸和分子氧產生，NO 可松弛平滑肌，擴張血管，調節周圍血管阻力。NO 可抑制血小板對血管內皮的黏附，有強大的抑制血管平滑肌增殖和抗血栓形成作用［11］。本研究結果發現與血壓正常老年DM 患者相比合并HT 老年DM 患者血清NO、NOS水平明顯降低，血清NO、NOS水平與患者MAP 呈明顯負相關。正常人體血管內皮細胞合成的NO 通過彌散至血管平滑肌細胞，與細胞膜受體作用，激活鳥苷酸環化酶，促使三磷酸鳥苷（GTP）環化生成環磷酸鳥苷（cGMP），cGMP 激活平滑肌細胞內的cGMP 依賴性蛋白激酶，使細胞液內Ca2+進入肌漿網，細胞內Ca2+濃度降低，血管平滑肌松弛。NO 對調節血管的基礎張力和維持基礎血壓的穩定至關重要［11］。老年DM 患者NOS減少、活性降低，NO 合成減少，血液NO 濃度降低是老年DM 患者發生HT 的另一重要原因。

本研究還發現合并HT 老年DM 患者血清visfatin水平與患者NO、NOS水平呈明顯負相關。合并HT 老年DM 患者患者治療后伴隨患者血清NO、NOS 水平升高患者血清visfatin水平明顯降低。提示患者血清NO、NOS水平與血清visfatin水平改變間存在一定關系。人和嚙齒動物的脂肪組織也可內源性產生NO，并參與脂肪細胞的內分泌功能調節［12］。有研究證明，NO 合成減少所致的組織和血管內皮損傷可引起血漿visfatin合成釋放增多［13］，此點在動物實驗中也得到進一步證實。在進行缺氧對小鼠脂肪組織visfatin mRNA 表達影響的實驗中發現，缺氧和缺氧誘導因子1α的過度表達能增強visfatinmRNA 啟動子的活性，通過上調脂防組織visfatinmRNA的表達促進visfatin合成分泌［14］。NO 合成減少導致的組織缺血缺氧促進visfatin合成分泌。因此老年DM 合并HT 患者血清visfatin水平升高與患者血清NOS減少、活性降低，NO 合成減少有關。還有研究證明，血清visfatin水平升高可抑制NOS活性，抑制血管內皮細胞產生NO［15］。因此血清visfatin與NO 相互作用、相互影響共同參與了老年DM 合并HT 發病的病理生理過程。提高患者血清NO 水平，抑制visfatin合成、拮抗其生物活性可能成為老年DM 合并HT 治療的新靶點。

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