藥物的眼表損害

遲來婷 曲利軍

抗生素、糖皮質激素、非甾體抗炎藥、化療藥、抗結核藥等多種處方藥和非處方藥均與眼表毒性相關，且某些藥物經不同給藥途徑進入人體后所誘發的眼表毒性反應的癥狀與嚴重程度也有所不同，若不給予及時干預和治療，可能會對患者的視力造成嚴重損害。由此看來，掌握常用藥物的潛在毒性并盡可能避免其危害，對于臨床工作來說十分重要。

1 抗生素

1.1 妥布霉素、慶大霉素

該類藥物被用于治療細菌性結膜炎和角膜感染，滴眼有輕度刺激，可出現羞明、溢淚、結膜充血、水腫，其對角膜上皮細胞增殖的影響出現較早〔1〕，而且局部應用氨基糖苷類抗生素可能導致角膜炎癥，最常見的是角膜上皮的點狀缺損〔2〕，但鮮有角膜潰瘍及結膜假膜形成。高濃度的氨基糖苷類抗生素也明顯影響角膜上皮。結膜下注射本類藥物有結膜充血、水腫、眼球脹痛等不良反應。

1.2 喹諾酮類滴眼液

該類藥物被廣泛用于治療眼部細菌感染。但該類抗生素可促進基質金屬蛋白酶的表達，進而增加角膜穿孔的風險〔3〕。Alejandro等人〔4〕的研究表明多種喹諾酮類藥物對角膜上皮和結膜上皮均有毒性，毒性強度由弱到強依次為：莫西沙星（0.5%）＜氧氟沙星（0.3%）≤左氧氟沙星（0.5%）≤環丙沙星（0.3%）≤加替沙星（0.3%），莫西沙星毒性最小，但其他藥物之間的毒性強弱差異不具有統計學意義。且同一種藥物的角膜毒性較結膜毒性稍重，但兩者差異也不具有統計學意義。眼表結構不完整如嚴重干眼、接受屈光手術的患者應用此類藥物時更應注意其影響創口愈合的副作用。

1.3 抗真菌滴眼液

兩性霉素B脂質體臨床中用于治療真菌性角膜炎和眼內炎，與兩性霉素B相比，其滴眼液的刺激性和角膜水腫程度明顯較輕。那他霉素的角膜穿透性差，滴眼僅用于治療外眼真菌感染，療效優于兩性霉素B，對眼無明顯毒性。

1.4 抗病毒藥物

阿昔洛韋（ACV）對單純性皰疹病毒（HSV）具有強力和高度選擇性的抗病毒作用。滴眼液或眼膏治療淺基質層單純皰疹性角膜炎療效良好，與糖皮質激素合用治療深基質層單純皰疹性角膜炎。局部用藥后淺層點狀角膜病變和燒灼感是出現頻率最高的不良反應，但顯著低于其他抗病毒藥。更昔洛韋（GCV）對單純性皰疹病毒的抑制作用與ACV相當，對巨細胞病毒（CMV）和EB病毒（EBV）作用強度高。溶液或眼膏點眼治療各型單純皰疹性角膜炎療效卓著，對于巨細胞病毒感染的免疫缺陷患者發生的CMV視網膜炎需做玻璃體內注射治療，但除輕度結膜瘢痕的眼表毒性外，還可見視網膜脫離、鞏膜硬結等不良反應。

2 糖皮質激素

眼科局部用藥、局部吸入、非眼部局部注射、口服、靜脈注射糖皮質激素均可引起眼表不良反應（表1）。除眼表毒性外，糖皮質激素還可誘發白內障、青光眼甚至視網膜脈絡膜靜脈血栓形成。局部應用類固醇藥物后創口愈合延遲并抑制角膜上皮再生，表現為角膜炎癥。其所誘發的單純皰疹性角膜炎也應引起注意〔5〕。對于屈光性手術術后發生層間角膜炎而需局部頻點激素的患者，臨床醫師更應給予重視〔6〕。

糖皮質激素可誘發角膜基質鈣化〔7〕（詳見8.2）。臨床上常采用結膜下注射糖皮質激素治療葡萄膜炎。Fogla等〔8〕報道了3例結膜下注射甲潑尼龍治療急性葡萄膜炎后出現結膜壞死的病例，病變區域細菌檢查及真菌檢查均為陰性。病變可在2～4周內自愈，部分患者遺留有結膜或結膜下瘢痕。甲潑尼龍引起的結膜瘢痕及炎癥可能由溶媒聚乙二醇引起。Fogla等推薦筋膜下注射糖皮質激素，這比結膜下注射引起結膜壞死的可能性要小〔8〕。

表1 糖皮質激素不同給藥途徑的眼表毒性

3 非甾體類抗炎藥（NSAIDS）

應用NSAIDS后最常見的眼表不良反應包括刺痛、燒灼感、點狀角膜炎、角膜浸潤、角膜溶解。患有自身免疫病和干眼的患者用藥后出現眼表不良反應的可能性更大〔6〕，但普拉洛芬可緩解干眼癥狀、降低結膜上皮中炎性標志物的表達〔12〕。NSAIDS抑制環氧化酶（COX）在花生四烯酸級聯反應中的活性，會減少前列腺素的生成。前列腺素是上皮細胞合成DNA與蛋白質所必需的物質，因此術后應用NSAIDS會在一定程度上影響角膜上皮愈合〔13〕。

3.1 雙氯芬酸鈉、酮咯酸滴眼液

雙氯芬酸鈉可用于治療葡萄膜炎、角膜炎、鞏膜炎，抑制角膜新生血管的形成，治療內眼術后的炎癥反應，但體外實驗證實其對細胞損傷和細胞活力均有明顯影響〔1〕。已證實雙氯芬酸鈉可降低屈光手術及白內障手術后的疼痛和畏光程度。酮咯酸可治療季節性過敏性眼病的癥狀，另一種形式的酮咯酸（酮咯酸氨丁三醇滴眼液）可用于屈光手術術后，能引起暫時性刺激癥狀，發生率高達40%〔11〕。

3.2 COX-2抑制劑

本類藥物用于治療某些炎癥性疾病，胃腸道副反應較少。羅非昔布和塞來昔布是兩種在美國用量最廣的COX-2抑制劑，但Fraunfelder FW等〔12〕報道部分病人服用后會出現自發性結膜炎。原因可能是此種藥物可經淚液分泌，導致結膜發生短時間的炎癥，停藥后自然消退〔13〕。羅非昔布還與角膜新血管形成和Stevens-Johnson綜合征的瘢痕形成有關〔13〕。

4 化療藥

全身應用化療藥后可以在淚膜中檢測到藥物成分，因此對角膜和結膜上皮產生毒性作用。全身化療藥阿糖胞苷用于治療骨髓性白血病，會誘發嚴重的畏光和角膜上皮微囊腫〔14〕。應用哌立福辛治療胃腸道間質瘤，可引起環形邊緣性角膜潰瘍〔15〕。全身應用伊馬替尼與眶周水腫及刺激性結膜炎相關〔15-16〕。此外，治療惡性腫瘤的常見化療藥可引起非感染性結膜炎，包括蒽環類抗生素和抗代謝藥物，如5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他濱、多柔比星〔16-17〕。大多數化療藥引起的結膜炎表現為眼紅、刺激癥狀及淚液分泌異常。使用人工淚液、停用刺激藥物、短期局部應用類固醇激素常可治愈〔18〕。

Fujitani等對52名曾使用5-FU治療的癌癥患者進行了研究，發現5.8%的患者出現干眼癥狀〔20〕，其他主訴還包括視物模糊、刺激癥狀、眼癢、溢淚、燒灼痛及看電視、看書時不適〔21-22〕。人工淚液治療通常有效。已知卡培他濱、阿糖胞苷，阿霉素，5-FU和貝伐單抗可誘發溢淚〔20，22〕。在沒有明確淚液分泌過盛原因的前提下，應用人工淚液或抗組胺藥通常有效。若已明確原因則應針對病因治療〔23〕。應用5-FU可減少準分子激光角膜屈光手術、翼狀胬肉切除和眼表腫瘤切除術后的角膜混濁，防止青光眼術后濾枕瘢痕化，也可用于治療眼內各種增殖性疾病。而這些抗代謝藥物最常見的眼部副作用是刺激性結膜炎和視物模糊。此外還有報道眼科手術采用絲裂霉素、5-FU作為輔助治療會出現角膜潰瘍乃至穿孔〔19-20〕，玻璃體內注射本類藥物有視網膜毒性，長期較大劑量結膜下注射可致結膜壞死。

5 抗青光眼藥

5.1 β-受體阻滯劑

該類藥物為治療青光眼的最常用藥。長期應用β-受體阻滯劑可引起淚液量減少和淚膜穩定性下降從而導致眼表疾病，如結膜炎，角膜炎和角膜混濁〔24〕。停藥后上述病變可消退，建議在應用β-受體阻滯劑的同時，應用眼表潤滑劑作為輔助治療。

5.2 碳酸酐酶抑制劑

藥理學及毒理學證據支持多佐胺與某些患者（通常是之前接受過眼科手術和角膜內皮功能臨近失代償者）的角膜內皮細胞損傷和持續性角膜水腫相關〔25〕。布林佐胺和多佐胺還可導致點狀表層角膜炎和角膜上皮剝脫。

5.3 前列腺素制劑

代表藥物有曲伏前列腺素、拉坦前列腺素，均為一線抗青光眼藥物。局部滴眼后會導致結膜血管擴張，結膜充血。該類藥物可導致睫毛生長狀態發生變化，以睫毛異常增長、色素沉著程度加重者多見〔26〕。使用前列腺素制劑可誘發復發性單純皰疹性角膜炎，Beam G等人〔27〕對93 869例青光眼病人的數據調查顯示，有411例出現單純皰疹性角膜炎，但該患病率與正常人群類似，因此被認為與抗青光眼治療并無特定關聯。

5.4 α2受體激動藥

該類藥物通過減少房水生成和增加葡萄膜-鞏膜流出途徑降低眼壓。溴莫尼定是一種高選擇性的α2受體激動藥，避免了α1受體激動藥介導的心血管副作用，可作為β-受體阻滯劑禁忌患者的首選藥物。最常見的眼表毒性是結膜蒼白，長期應用4%～10%濃度滴眼的患者出現過敏性結膜炎，其他不良反應有充血、燒灼感、癢感、結膜濾泡、視物不清等，大多可耐受。

6 草本植物藥

6.1 黑芥

黑芥用于治療肺炎、鼻竇炎和腰部疼痛，一些醫生推薦患者用該藥足浴治療青光眼。糊狀黑芥所產生的熏蒸氣體對角膜、結膜有刺激性，因此應避免接觸眼睛和面部。黑芥還可引起嚴重的過敏反應〔28-29〕。

6.2 甘菊

該藥用于治療眼病、失眠癥、消化不良、偏頭痛、支氣管炎、發燒、感冒、炎癥和燒傷。眼部用藥的適應癥為眼部刺激癥狀、麥粒腫、淚溢和眼部炎癥〔28〕。甘菊茶在全世界范圍內流行，有確鑿證據表明，在眼內或眼周局部應用甘菊茶可引起嚴重的結膜炎。Subiza J〔30〕報道，7位病人用甘菊茶洗眼治療麥粒腫、刺激性流淚后出現嚴重的結膜炎，其中2例出現了血管性水腫，以上7位患者均患過季節性過敏性鼻炎。發病機制可能是患者對甘菊花粉中的成分敏感，與其他過敏性花粉之間發生交叉反應而引發嚴重結膜炎。眼科醫生在應用該藥時應當認識到其可能引起過敏性結膜炎的傾向，尤其是對有過敏史的病人〔31〕。

6.3 柏大戟

此種植物藥有嚴重的潛在毒性且可致癌，民間用于治療便秘、牙痛及皮膚病。接觸眼睛后眼瞼明顯腫脹，也會出現結膜炎。部分患者用藥后會出現刺激性或過敏性結膜炎，此外還會導致角膜混濁、角膜上皮損傷〔28〕。

6.4 亞麻

亞麻籽用于治療腹瀉、便秘、高膽固醇血癥及痔〔28〕。口服后過敏反應常見，過敏性結膜炎常與鼻炎、哮喘和蕁麻疹并發〔32〕。

6.5 紫錐菊

該種植物各個生長期的根、葉可用于治療普通感冒、咳嗽、發燒、泌尿道感染、燒傷及流感〔32〕。已有局部應用紫錐菊后繼發眼部刺激癥狀和結膜炎的病例報道，結膜炎可能由過敏反應導致，停藥一天內癥狀便可消退，患者均為成年人〔33〕。

7 局部麻醉劑

臨床醫生常在眼科手術前或眼科檢查過程中使用局部麻醉藥物，此類藥物短期耐受性普遍良好，大多數副反應出現在長期使用局部麻醉劑或濫用麻醉藥物后。局部麻醉劑通過中斷微絲的胞漿活動、破壞角膜上皮的微絨毛從而抑制角膜上皮細胞的移動〔34〕。也有證據證實麻醉劑對角膜基質細胞有直接毒性〔35〕。 麻醉劑濫用也可引起角膜環狀浸潤〔36〕，停藥后不良反應一般可消退，若不及時治療可致角膜潰瘍乃至穿孔。

8 滴眼液中的非活性成分

防腐劑與緩沖劑是滴眼液中活性成分外的必要物質，具有一定抗菌、抑制藥物活性成分生物分解、延長藥物半衰期以及保證藥效的作用。

8.1 藥物防腐劑

局部滴眼液中的防腐劑是引起眼部刺激的常見主要原因，長期接觸可導致：（1）淚膜不穩定；（2）杯狀細胞數量減少；（3）上皮細胞鱗狀化、凋亡；（4）角膜上皮屏障破壞甚至損傷深層結構。有些學者建議眼上皮屏障功能不全者應避免接觸防腐劑，盡量使用無防腐劑的滴眼液〔1〕。苯扎氯銨是最常見的藥物防腐劑，在動物模型中，局部應用苯扎氯銨可引起類似干眼的癥狀〔37〕。健康志愿者接觸苯扎氯銨后，角膜中央朗格罕細胞明顯減少但未出現干眼癥狀，停藥后朗格罕細胞可在數周內恢復或接近正常〔38〕。其他防腐劑有三氯叔丁醇、硫柳汞、山梨酸、聚氨丙基雙胍和聚季銨鹽。每一種防腐劑都可以損傷角膜上皮細胞，其中以三氯叔丁醇和苯扎氯銨毒性為大。

8.2 藥物緩沖成分

磷酸鹽制劑可以加速磷酸鈣沉淀〔7〕，Taravella和Schlotzer等〔7〕發現局部應用類固醇藥物后發生帶狀或非帶狀角膜基質鈣化的患者均有磷酸鹽制劑使用史，因此建議有角膜基質鈣化傾向的患者使用以非磷酸鹽作為緩沖成分的類固醇藥物滴眼液。應用磷酸透明質酸鹽滴眼液后可以觀察到損傷部位出現明顯的角膜鈣化，鈣化區域上皮完全愈合，而應用檸檬酸透明質酸鹽滴眼液上皮愈合不伴有鈣化。通過體外眼刺激試驗（EVEIT）可以確切地證明改變滴眼液緩沖成分可以避免此種副反應。因此建議停用磷酸鹽緩沖滴眼液以避免不必要的眼表損傷〔39〕。

9 抗結核藥

9.1 利福平

可誘發結膜炎、接觸鏡橙黃染色〔40〕，癥狀擾人，但無需治療，可自行消退。

9.2 氨硫脲

氨硫脲作為二線抗結核藥和抗麻風病藥，可誘發嚴重的皮膚反應，包括Stevens Johnson綜合征，侵及皮膚黏膜及結膜，造成結膜表面廣泛瘢痕形成，出現嚴重的干眼癥狀〔41〕。

10 局部碘制劑

作為眼部滅菌的一種常用成分，碘劑對眼表，尤其是角結膜上皮有很強的刺激性。聚維酮碘是一種含碘制劑，為降低其對眼表的刺激性，使用前需用生理鹽水稀釋。美國眼科學會藥物眼副作用登記機構已收錄37例術前應用含碘制劑而引起的化學性角膜炎病例，2例淚腺管阻塞或閉合，接觸性皮炎的病例有很多。應用碘制劑后還會引起角膜上皮棕染和創口愈合延遲〔42〕。眼部刺激癥狀在停藥數小時至多2天內就可逆轉〔43〕。

11 類維生素A制劑

異維A酸、阿維A 酯、維甲酸能引起角膜炎、角膜混濁。阿維A可引起角膜潰瘍及角膜炎，異維A酸還可誘發單純皰疹性角膜炎。此類藥物還可累及眼瞼和/或結膜，包括變應性結膜炎、瞼緣炎及結膜下出血〔44〕。此類藥物口服后可經淚液分泌，可以引起明顯的角膜色素沉積，色素顆粒多在淺基質沉積，因色素顆粒數可達上百個，故角膜外觀變為白色至灰色。該類藥物還能明顯影響淚液分泌及淚膜穩定性從而引起干眼癥狀，但不嚴重，停藥后癥狀即可消退〔45〕。

總結

本文闡述了常用藥物引起的眼表毒性表現、病理改變以及可能的發病機制和治療。眼表毒性程度通常與治療時間、劑量和個人敏感性相關。很多眼表毒性癥狀在停藥后即可消退，但治療不及時會造成嚴重的眼表破壞和視力損害。眼表毒性發生較早，具有可預見性，因此臨床醫生應結合患者實際病情選擇合適的藥物，避免眼表毒性的發生。

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