開放創(chuàng)新范式下醫(yī)藥研發(fā)組織模式研究

王 勇

(北京交通大學(xué)中國產(chǎn)業(yè)安全研究中心，北京 100044)

以人類生命復(fù)雜現(xiàn)象作為研究對象的醫(yī)藥研發(fā)活動，在推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不斷發(fā)展前進的同時，為消除和緩解人類因疾病而遭受的疾苦，延長生命時間、提高生活質(zhì)量發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。自現(xiàn)代醫(yī)學(xué)起步至今，醫(yī)藥研發(fā)活動已持續(xù)了近百年的時間，雖然取得了巨大的成就，但當前醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)活動所遇到的瓶頸和效率低下的問題，一直困擾著醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)。創(chuàng)新能力低下，在我國醫(yī)藥行業(yè)中尤為突出。因此探討新的科技、社會和經(jīng)濟環(huán)境下，如何提升醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)效率和創(chuàng)新能力，具有非常現(xiàn)實的意義。

1 醫(yī)藥研發(fā)效率危機及其成因分析

近10年來，在世界醫(yī)藥范圍內(nèi)，研發(fā)效率持續(xù)下降的趨勢引起了廣泛關(guān)注，這不僅表現(xiàn)為作為世界醫(yī)藥研發(fā)晴雨表的美國FDA每年新批準的新分子實體 (New molecular entities)數(shù)量一直處于低位徘徊，而與之相應(yīng)的則是全球醫(yī)藥研發(fā)費用的成倍增長。根據(jù)ATKearney(2012)的一份最新對比報告，1999—2001三年間，美國FDA批準的新分子實體 (NME)年均數(shù)量為29個，而2009—2011三年新批準的新分子實體 (NME)年均數(shù)量僅為26個［1］。在2001—2011年間的10年中，全球從事醫(yī)藥研發(fā)活動的企業(yè)從1167家上升到2455家，全球500強醫(yī)藥公司的研發(fā)費用更是由2001年的590億美元上升到2011年的1317億美元，剔除通脹因素，單位研發(fā)費用的投入產(chǎn)出大大降低。一個新藥從最初的先導(dǎo)化合物的篩選到成功推向市場，所需的研發(fā)費用已超過12億美元，研發(fā)周期也在10年以上［2］。Jack W．Scannell，etc．在《自然 -新藥研發(fā)綜述》中，通過將自1950至2010年60年間各年度10億美元研發(fā)費用所對應(yīng)的經(jīng)FDA批準上市的新藥數(shù)量進行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)每隔9年，每10億美元研發(fā)支出所產(chǎn)出的新藥數(shù)量下降一半，并將這一現(xiàn)象稱為“反向摩爾定律 (Eoorm's law)”［3］。

從研發(fā)投資經(jīng)濟回報上看，研發(fā)投入產(chǎn)出下降更為明顯。麥肯錫的一份最近的分析表明，醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)投入的經(jīng)濟回報從20世紀90年代的13%～15%下降為近5年的4%～5%。從價值角度看，也就是大多數(shù)研發(fā)投入活動是不創(chuàng)造價值的［4］。

近幾年來，雖然我國政府對新藥研發(fā)的扶持力度大大增強，但相對而言，我國醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)創(chuàng)新能力更為薄弱，通過國家食品藥品監(jiān)督管理局 (SFDA)審批的創(chuàng)新性新藥 (1．1和1．2類化學(xué)藥和1類生物藥)數(shù)量寥寥無幾，臨床研究新藥 (IND)數(shù)量也處于相對較低水平［5］，具體如圖1所示。

從圖1可以看出，每年獲批的臨床研究新藥數(shù)量基本維持在20～30個內(nèi)，而自2005年后，獲批上市的創(chuàng)新性新藥的數(shù)量只有1～2個，遠低于2005年以前的創(chuàng)新性新藥的年獲批數(shù)量。其中部分原因為自2007年起，新的《藥品注冊管理辦法》對新藥申請的審批要求更加嚴格，但更多的是與世界其他國家醫(yī)藥研發(fā)面臨相同的困境。

圖1 我國創(chuàng)新性臨床研究新藥與創(chuàng)新性新藥批準量

持續(xù)的研發(fā)效率困境，一種通常的解釋就是“低掛的蘋果”被摘掉，相對容易開發(fā)的新藥已被開發(fā)，剩下的研發(fā)領(lǐng)域越來越難，所以導(dǎo)致研發(fā)效率低下。但如果綜合考慮科學(xué)技術(shù)的不斷進步，這種解釋是很難有說服力的。科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域的進步，大大提高了醫(yī)藥研發(fā)者的工作效率，例如組合化學(xué)的發(fā)展已將化學(xué)工作者每年合成的類醫(yī)藥分子的數(shù)量相對20世紀80、90年代提高了800倍。DNA測序速度相對20世紀70年代第一個基因序列組的出現(xiàn)提高了10億多倍。現(xiàn)有醫(yī)藥研究領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)的潛在的藥物靶點，如果按照現(xiàn)有的新藥開發(fā)速度，幾十年都用不完。

研發(fā)效率下降，本質(zhì)的原因在于現(xiàn)有研發(fā)組織模式存在缺陷。在過去的60年間，內(nèi)部集成式的企業(yè)實驗室以及封閉性創(chuàng)新，主導(dǎo)著醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)活動，各醫(yī)藥公司的研發(fā)活動均集中在公司的墻內(nèi)［6-7］。封閉式創(chuàng)新模式雖然成就過一些醫(yī)藥公司“重磅炸彈”藥的研制成功，并因?qū)＠趦?nèi)的市場獨占，獲得巨大市場成功。但“重磅炸彈”的研發(fā)在某種程度上就是一種風險豪賭，國際大型醫(yī)藥公司鎩羽而歸的案例比比皆是，該模式下研發(fā)組織運作高昂的固定費用，使得醫(yī)藥企業(yè)難以為繼，這也是研發(fā)產(chǎn)出滯停，而投入急劇增長最終導(dǎo)致整個醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)效率下降的根本原因。

2 基于開放式創(chuàng)新框架下的醫(yī)藥研發(fā)流程解構(gòu)

為提高研發(fā)效率，充分利用內(nèi)外部資源加速研發(fā)過程，縮短研發(fā)周期，提升研發(fā)效率，在全球化背景下的今天，開放式創(chuàng)新模式受到各行各業(yè)大量企業(yè)的青睞。

作為開放式創(chuàng)新理論的奠基人，Chesbrough認為開放式創(chuàng)新是一種新的范式，其核心是公司在尋求技術(shù)提升過程中，能夠和應(yīng)該利用內(nèi)、外的創(chuàng)意和內(nèi)、外部的路徑走向市場［8-9］。Gassmann和Enkel將開放式創(chuàng)新歸為三類的核心過程:①將外部知識用于企業(yè)內(nèi)部研發(fā)過程的“外部內(nèi)化”的過程;②將內(nèi)部知識通過授權(quán)、出售專利等方式“內(nèi)部外化”過程;③雙向的“耦合過程”［10］。根據(jù)這一分類，我們可以通過對醫(yī)藥研發(fā)流程進行解構(gòu)，從而為確定各環(huán)節(jié)的研發(fā)組織模式奠定基礎(chǔ)。

圖2 醫(yī)藥研發(fā)流程解構(gòu)圖

傳統(tǒng)的新藥研發(fā)流程，涉及的可解構(gòu)分拆的環(huán)節(jié)多達7個，且每個環(huán)節(jié)所需的時間在1～2年間，整個新藥研發(fā)周期平均12年左右。研發(fā)起始環(huán)節(jié)的篩耗率非常高，一個先導(dǎo)化合物最終成為可上市的新藥的概率接近0，據(jù)統(tǒng)計，每5000～10000個化合物中才有一個有可能成為最終的上市新藥，可見，醫(yī)藥研發(fā)風險之高、難度之大超過了一般行業(yè)。

一個完整的新藥研發(fā)過程，可以分為“藥物發(fā)現(xiàn)階段”和“藥物開發(fā)階段”。藥物發(fā)現(xiàn)階段主要是利用病理醫(yī)學(xué)、基因?qū)W、藥理學(xué)、藥物化學(xué)、蛋白質(zhì)生物技術(shù)等多學(xué)科的知識和研究成果，進行潛在藥物分子實體的發(fā)現(xiàn)活動。藥物開發(fā)階段則主要是利用藥物發(fā)現(xiàn)階段的成功，利用轉(zhuǎn)化科學(xué)技術(shù)，進行新藥的臨床試驗和開發(fā)活動。

在藥物發(fā)現(xiàn)階段，屬于潛在藥物發(fā)現(xiàn)階段，是多種學(xué)科，多機構(gòu)研究結(jié)果的交匯和融合，是基于龐大的科研網(wǎng)絡(luò)中各節(jié)點知識積累的演進，屬于知識創(chuàng)新階段。在這一階段，作為醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)，單憑自身的力量，難以獨自完成知識創(chuàng)新。因此，在藥物發(fā)現(xiàn)階段，作為有競爭力的醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)創(chuàng)新重心，往往并不是將研發(fā)活動局限于公司圍墻內(nèi)部【1】，而是企業(yè)要作為研發(fā)成果資源的整合者，不斷跟蹤和收集所關(guān)注領(lǐng)域的最近科研動態(tài)，或者各科研機構(gòu)的實力，然后通過購買專利、合資合作、聯(lián)盟等方式，將外部研發(fā)成果內(nèi)化成公司的可利用的研發(fā)資源，因此在該階段，醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)的研發(fā)組織模式適合用開放式創(chuàng)新框架中的“外部內(nèi)化”組織模式。

在藥物開發(fā)階段，屬于潛在藥物發(fā)現(xiàn)階段研發(fā)成果的產(chǎn)品化、市場化的轉(zhuǎn)化研究。醫(yī)藥作為一種特殊的產(chǎn)品，一種新的產(chǎn)品成功上市，其安全性和療效是需要通過嚴密的臨床研究階段的證實。臨床研究以及新藥上市申請，周期長，需要消耗的人力和物力特別多，屬于驗證性和完善性的研發(fā)過程，過程中原創(chuàng)的知識性創(chuàng)新程度較低，因此，為了加快研發(fā)進程，充分利用外部專業(yè)機構(gòu)，在這一階段通過“內(nèi)部外化”或者“耦合”的研發(fā)組織模式更為合適，目前大量醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)通過外包，將臨床研究階段的部分乃至全部工作外包給外部專業(yè)的研究機構(gòu)，如CRO等，是這一趨勢的很好驗證。

3 開放式創(chuàng)新框架下醫(yī)藥研發(fā)組織模式的創(chuàng)新與重塑

在傳統(tǒng)的醫(yī)藥研發(fā)組織模式下，醫(yī)藥公司采用的是“垂直一體化”的研發(fā)組織模式，即將兩個階段中的絕大多數(shù)研發(fā)活動都局限于公司內(nèi)部。“垂直一體化”的研發(fā)組織模式，在當今環(huán)境下，受到越來越多的挑戰(zhàn)，即便是世界醫(yī)藥巨頭，也不得不同外部其他組織進行合作以便更有效地開發(fā)新的藥物。正如葛蘭素史克公司前首席執(zhí)行官Garnier所言，“這是一個確保你在10年內(nèi)輸?shù)镁獾纳虡I(yè)模式 (指傳統(tǒng)垂直一體化的研發(fā)組織模式)”。越來越多的大型醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)，認識到傳統(tǒng)研發(fā)模式的弊端，正在積極嘗試新的研發(fā)組織模式［11］，如GSK，禮來、輝瑞等。但不同的醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)，由于自身核心研發(fā)能力、組織能力、自身綜合實力以及戰(zhàn)略導(dǎo)向等方面的差異，開放研發(fā)組織的模式也不盡相同，因此，對我國醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)而言，需要根據(jù)自身特點和發(fā)展階段，選擇適合的開放模式，對傳統(tǒng)研發(fā)組織進行重塑。

3.1 “機會性合作創(chuàng)新”組織模式

在該種模式下，醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)通過對自身研發(fā)能力進行解構(gòu)評估，將真正體現(xiàn)核心能力和優(yōu)勢的研發(fā)環(huán)節(jié)保留在公司內(nèi)部，充分利用內(nèi)部研發(fā)資源和技術(shù)訣竅，通過市場化手段尋找合作創(chuàng)新機會，對能夠從外部市場獲取的創(chuàng)意或者研發(fā)服務(wù)，通過合作購買的方式予以解決。該模式下合作手段主要為聯(lián)盟、購買專利授權(quán)、研發(fā)服務(wù)購買、服務(wù)外包等。在靶點識別和確認階段，通常通過聯(lián)盟等手段與大學(xué)，公共研究機構(gòu)合作，獲取藥物發(fā)現(xiàn)階段所需的基礎(chǔ)性資料和知識;在先導(dǎo)化合物識別和優(yōu)化階段，可通過與其他平臺公司進行合同性交易，購買平臺公司的科學(xué)研發(fā)服務(wù)，尤其是代為進行先導(dǎo)物的識別和優(yōu)化工作;在臨床前研究階段，可通過專利許可方式從其他醫(yī)藥研發(fā)公司獲得新藥潛在候選物;在臨床實驗階段，可通過外包方式，與合同研發(fā)組織 (CRO)進行合作，共同開發(fā)新藥。當然在研發(fā)階段，也可以根據(jù)情況，為其他公司提供研發(fā)服務(wù)或者提供專利授權(quán)，進行合作創(chuàng)新。

機會性合作創(chuàng)新的研發(fā)模式，已成為大多數(shù)研發(fā)公司采用的研發(fā)組織手段之一。外源性的研發(fā)項目已占到醫(yī)藥研發(fā)巨頭的50%以上［11］。該模式的優(yōu)點是通過市場化手段從其他專業(yè)性公司獲取專利或者研發(fā)服務(wù)，有利于縮短企業(yè)研發(fā)周期，節(jié)約研發(fā)成本。但不足之處是機會性的合作，合作參與方主要基于短期利益，不利于長期穩(wěn)定的研發(fā)戰(zhàn)略關(guān)系的形成。

3.2 “虛擬研發(fā)”網(wǎng)絡(luò)組織模式

該模式下，主導(dǎo)醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)在一個共同的支持平臺上，將各獨立的企業(yè)組織成一個網(wǎng)絡(luò)。主導(dǎo)企業(yè)主要作為一個管理中樞，提供基礎(chǔ)平臺和共同資源，使各研發(fā)參與方作為該網(wǎng)絡(luò)下的一個節(jié)點，按照既定的分工，為一個共同的目標而共同協(xié)作，完成研發(fā)任務(wù)。在該網(wǎng)絡(luò)中，學(xué)術(shù)性研究中心 (如大學(xué)、研究所等)提供基礎(chǔ)和科學(xué)轉(zhuǎn)化研究能力，使研發(fā)網(wǎng)絡(luò)獲得最新的前沿醫(yī)學(xué)支持，小型專業(yè)醫(yī)藥公司或是生物技術(shù)公司提供創(chuàng)新性的藥物發(fā)現(xiàn)和早期開發(fā)階段的能力;合同研究組織 (CRO)提供臨床研究運作和執(zhí)行能力。研發(fā)參與方相互依賴，主要參與方之間的關(guān)系往往是長期性的戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，共同的目標將他們粘合在一起，他們按照事先網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的機制，承擔風險，分享成果。

英國制藥巨頭Shire公司是醫(yī)藥行業(yè)虛擬研發(fā)組織模式的典型，除了基因治療領(lǐng)域外的其他研發(fā)項目，從最初的藥物發(fā)現(xiàn)到醫(yī)學(xué)監(jiān)控、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析等全研發(fā)流程的所有環(huán)節(jié)，基本都是通過外包方式實現(xiàn)［10］。葛蘭素史克 (GSK)通過組建外部藥物發(fā)現(xiàn)卓越中心 (CEEDD)，在醫(yī)藥研發(fā)的“藥物發(fā)現(xiàn)”階段，采用“虛擬研發(fā)”網(wǎng)絡(luò)組織模式，進行潛在創(chuàng)新藥候選物的研發(fā)篩選工作。

該研發(fā)組織模式可以降低醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)初始性一次性資本投資，能夠相對高效地利用外部研發(fā)資源，并能夠保持足夠的靈活性，降低傳統(tǒng)研發(fā)組織模式不可避免的固定費用，使固定費用變成了變動費用。但要協(xié)調(diào)好各參與方，維持網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，對網(wǎng)絡(luò)主導(dǎo)企業(yè)是一個巨大的挑戰(zhàn)。另外，研發(fā)環(huán)節(jié)中各主體對研發(fā)成果價值的分享，也在一定程度上稀釋公司獲取的價值。該研發(fā)組織模式，需要的是主導(dǎo)研發(fā)企業(yè)在研發(fā)方面的組織管理能力，因此比較適用于擬進入新的醫(yī)藥治療領(lǐng)域的研發(fā)項目的組織。

3.3 “風險投資”組織模式

與圍繞研發(fā)過程，獲取外源性輸入 (專利許可、研發(fā)服務(wù)等)或者提供研發(fā)服務(wù)、專利出售等不同，研發(fā)的“風險投資”模式主要通過設(shè)立研發(fā)風險基金，對醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)進行組合性的風險投資，從而優(yōu)先獲得被投資企業(yè)的研發(fā)知識產(chǎn)權(quán)和成果或在共同孵化被投資企業(yè)研發(fā)成果后獲得被投資企業(yè)的增長紅利，也可以是兩個或多個研發(fā)企業(yè)，基于一個特殊的研發(fā)項目，組建一個新的公司，利用各自的優(yōu)勢，共同研發(fā)。該模式主要適用于藥物發(fā)現(xiàn)階段的研發(fā)任務(wù)。

葛蘭素史克 (GSK)是較早采用“風險投資”模式進行研發(fā)的公司之一，它通過旗下的SR One(GSK的研發(fā)風險投資基金)對30多家生物技術(shù)公司的藥物研發(fā)提供了累計5億多美元的投資。諾華和輝瑞公司也設(shè)立了相應(yīng)的公司風險投資基金［12］。

該研發(fā)組織模式的優(yōu)點在于可以利用大型醫(yī)藥研發(fā)公司的資金和資源實力，支持資源不足的小型研發(fā)企業(yè)的發(fā)展，同時使這些小型研發(fā)企業(yè)免受大型醫(yī)藥公司官僚文化的侵蝕，保持其文化和機制的活力和創(chuàng)新性。但組織管理醫(yī)藥研發(fā)過程與管理風險投資基金存在很大的不同，需要的是不同的技能，因此，對采用該模式的企業(yè)的管理技能有較高的要求。此外，相較于公司內(nèi)部的研發(fā)項目，存在公司對外部的研發(fā)成果控制相對較弱的問題。各模式的適用范圍及優(yōu)缺點歸納見表1。

表1 醫(yī)藥研發(fā)組織模式

4 對政府研發(fā)政策的影響和啟示

(1)對政府研發(fā)投入的扶持對象選擇的啟示。由于企業(yè)研發(fā)活動的跨組織邊界，合作研發(fā)活動越來越成為當前醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)活動的主導(dǎo)模式。因此，政府在醫(yī)藥重點研發(fā)項目的資助中，要逐步超越傳統(tǒng)側(cè)重以單個企業(yè)、單個組織為資助對象的模式，資助對象向產(chǎn)學(xué)研等承擔聯(lián)合研發(fā)任務(wù)的聯(lián)盟組織傾斜［13］，鼓勵各種類型的組織機構(gòu)，通過市場化手段，以項目為紐帶，組成研發(fā)共同體，發(fā)揮各自的優(yōu)勢，進而實現(xiàn)提高研發(fā)效率，縮短研發(fā)周期，降低研發(fā)成本的目的，并較好地實現(xiàn)風險的分擔和收益的共享。

(2)對政府知識產(chǎn)權(quán)管理的啟示。有效的知識產(chǎn)權(quán)保護環(huán)境，是激勵醫(yī)藥企業(yè)進行研發(fā)投入的前提。只有研發(fā)成果得到有效保護，從事研發(fā)工作的企業(yè)才能從研發(fā)創(chuàng)新中得到回報。相對傳統(tǒng)的垂直一體化創(chuàng)新而言，在開放創(chuàng)新環(huán)境下知識產(chǎn)權(quán)的管理工作更復(fù)雜，其有效程度直接決定了開放創(chuàng)新模式能否有效運作［14］。政府需要積極推動知識產(chǎn)權(quán)價值評估機構(gòu)對醫(yī)藥知識產(chǎn)權(quán)、專利許可等“智慧資產(chǎn)”的評估能力建設(shè)和體系搭建，同時需要構(gòu)建醫(yī)藥知識產(chǎn)權(quán)和專利的交易市場和平臺，以促進知識要素的流動和最優(yōu)配置。在此基礎(chǔ)上，加強知識產(chǎn)權(quán)法律法規(guī)體系建設(shè)，加大對侵犯知識產(chǎn)權(quán)的處置力度，保護醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)投入的積極性和研發(fā)成果，維護和創(chuàng)造良性的醫(yī)藥創(chuàng)新環(huán)境。

(3)對強化政府信息服務(wù)職能的啟示。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力的提升，在開放式創(chuàng)新范式下，政府需要強化研發(fā)信息服務(wù)職能，通過搭建國際化的醫(yī)藥信息平臺，降低企業(yè)研發(fā)信息和創(chuàng)新源的搜尋成本。通過信息服務(wù)平臺，各企業(yè)可以發(fā)布各類供求信息和合作項目的信息，降低交易成本。

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