嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤術(shù)后螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放療1例

董 猛，常冬姝，夏廷毅

(中國(guó)人民解放軍空軍總醫(yī)院腫瘤放療科，北京100142)

嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤(olfactory neuroblastoma，ONB)，又稱(chēng)成感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞瘤(esthesioneuroblastoma，ENB)，是外胚層神經(jīng)上皮源性腫瘤，起源于篩板或鼻腔嗅區(qū)粘膜的嗅神經(jīng)細(xì)胞，臨床少見(jiàn)。目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有統(tǒng)一的治療共識(shí)。現(xiàn)將我院收治的1例嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤多次術(shù)后復(fù)發(fā)行螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放射治療(TOMO Therapy)的病例報(bào)告如下。

1 病例資料

患者，女性，33歲。2005年9月因“右側(cè)進(jìn)行性鼻塞伴流清涕，頭顱MRI提示顱底腫物(如圖1)”就診于北京某醫(yī)院，行全麻下“鼻內(nèi)窺鏡下顱底腫物切除術(shù)”，術(shù)中見(jiàn)腫物侵犯右側(cè)、后組篩竇及右上頜竇，開(kāi)放后組篩竇及去除雞冠未見(jiàn)腫瘤侵犯腦組織，術(shù)畢用止血紗布及碘仿紗條填塞術(shù)腔。術(shù)后病理診斷為嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤，免疫組化:CD56(+)、Cg-A(+)、S-100(±)、NSE(+)、GFAP(-)、CK(-)、EMA(-)、Vimentin(-)、Ki-67(+)、CD20(+)、CD3(+)，術(shù)后患者鼻塞癥狀緩解，嗅覺(jué)喪失。2009年3月因腫瘤復(fù)發(fā)，行全麻下“冠狀切口左額開(kāi)顱+內(nèi)窺鏡下經(jīng)左鼻入路前顱底及篩竇溝通腫瘤切除術(shù)+硬腦膜修補(bǔ)術(shù)”，術(shù)中見(jiàn)腫瘤與硬腦膜無(wú)界線，與顱內(nèi)溝通，與腦組織無(wú)明顯粘連，分塊切除左側(cè)顱內(nèi)腫瘤，再切開(kāi)大腦鐮將入侵對(duì)側(cè)顱內(nèi)腫瘤切除，最后切除受侵硬腦膜及篩竇內(nèi)病變，并取顳硬膜行硬腦膜修補(bǔ)術(shù)(如圖2)。2009年8月因腫瘤復(fù)發(fā)，行“內(nèi)鏡下經(jīng)鼻入路嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤切除術(shù)”，切除前顱底硬膜下增生肥厚組織，取左大腿外側(cè)筋膜修補(bǔ)顱底硬腦膜(如圖3)。2013年4月因腫瘤復(fù)發(fā)再次行“內(nèi)鏡下經(jīng)鼻前顱底腫物切除術(shù)+顱底硬腦膜修補(bǔ)術(shù)”，切除額竇后方腫物，取左大腿肌肉制成肌漿填塞修補(bǔ)顱底缺損。術(shù)后病理均提示嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤。2013年5月16日復(fù)查頭顱MRI示嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤術(shù)后，篩竇-前顱窩底見(jiàn)形態(tài)不規(guī)則腫塊(約4．2 ×3．6 ×3．0cm)，考慮腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，累及左額葉眶回(如圖4)。于2013年5月22日至6月27日行鼻腔及顱底病灶的螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放射治療(TOMO Therapy)。放療計(jì)劃:腫瘤區(qū)(gross target volume，GTV)為包括篩竇-前顱窩底、左額葉眶回殘留或復(fù)發(fā)病灶，臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)為 GTV邊界外擴(kuò)4mm，計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)為 CTV邊界外擴(kuò) 4mm劑量:PTV/CTV/GTV 50Gy/60Gy/65Gy/25次，GTV 為2．6Gy/次，1 次/天，5 次/周;危及器官最大劑量包括腦干 47．93Gy、視神經(jīng)和視交叉 50．41Gy、晶體(左 5．65Gy、右 5．47Gy)、眼球 (左 43．75Gy、右38．60Gy)，大腦平均劑量 19．38Gy。放療期間，患者鼻背部皮膚色素沉著，無(wú)干濕性脫皮及皮膚破潰，無(wú)頭痛頭暈、無(wú)視力及聽(tīng)力下降等不良反應(yīng)。放療后8個(gè)月、13個(gè)月復(fù)查MRI示:篩竇-前顱窩底病灶縮小，雙側(cè)額葉水腫減輕(圖5、6)。目前仍在進(jìn)一步隨訪中。

圖1 第一次手術(shù)前、后顱腦MRI

圖2 第二次手術(shù)前、后顱腦MRI

圖3 第三次手術(shù)前后顱腦MRI

圖4 第四次術(shù)后1月顱腦MRI

圖6 嗅神經(jīng)惡性腫瘤放療后13個(gè)月復(fù)查

2 討論

ONB是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，1924年首次以成感覺(jué)神經(jīng)母細(xì)胞瘤報(bào)道，但其起源一直未明確，發(fā)病率約0．04/10萬(wàn)［1-2］，2005年 WHO 頭頸部腫瘤分類(lèi)將其歸為來(lái)源于鼻腔鼻竇嗅上皮的惡性神經(jīng)外胚層腫瘤。臨床可發(fā)病于各年齡段，無(wú)性別差異，無(wú)種族好發(fā)傾向，國(guó)內(nèi)的報(bào)道結(jié)果與此一致［3-4］。該病發(fā)病隱匿，原發(fā)于鼻腔的ONB，因其臨床癥狀無(wú)特異性，首發(fā)癥狀常為鼻塞、鼻出血，很難早期發(fā)現(xiàn)，原發(fā)于顱內(nèi)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤可有頭痛、惡心、嘔吐等顱內(nèi)高壓表現(xiàn)，部分則因溢淚、嗅覺(jué)減退、眼球突出、視力下降就診，明確診斷時(shí)多屬晚期。

目前ONB分期常用的有Kadish分期及Kadish改良分期。ONB生物學(xué)特征復(fù)雜，多為高度侵襲性，發(fā)生于鼻腔的ONB極易局部復(fù)發(fā)，還可侵犯鄰近的篩竇、上頜竇、蝶竇、后鼻孔、眼眶，甚至侵犯顱底和經(jīng)篩板侵入顱內(nèi)，Gore等［5］的研究表明少數(shù)病例甚至出現(xiàn)肺、胸膜、乳腺、骨、淋巴結(jié)等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的幾率最高，約23．5%［6］。

ONB因其臨床罕見(jiàn)，缺乏各種治療手段的隨機(jī)對(duì)照研究，其治療方案國(guó)內(nèi)外至今尚未達(dá)成共識(shí)，目前治療仍以手術(shù)為主，放療和化療為輔的原則。如何有序合理聯(lián)合治療，不同學(xué)科之間存在較大爭(zhēng)議，近年化療聯(lián)合靶向治療也有個(gè)別報(bào)道。

上世紀(jì)70年代開(kāi)始，Kadish A、B期的患者手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放療的治療模式被大多數(shù)學(xué)者接受，本例患者從2005年9月首次發(fā)現(xiàn)至2013年5月放療前，先后4次復(fù)發(fā)，4次手術(shù)切除，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間分別為42、5、8、1 個(gè)月(圖 1～4)，期間未行術(shù)后放療或化療，如此頻繁的局部復(fù)發(fā)一定程度上說(shuō)明單純手術(shù)治療難以獲得長(zhǎng)期可靠的腫瘤局部控制。Jethanamest等［7］對(duì)1973～2002年間的274例 ONB研究結(jié)果為手術(shù)+放療、單純手術(shù)、單純放療平均生存時(shí)間分別為216±6個(gè)月、208±6個(gè)月、92±8個(gè)月;Dulguerov等［8］報(bào)道的結(jié)果為手術(shù)+放療、單純手術(shù)、單純放療的5年生存率分別為65%、48%、39%，與Broich等［9］報(bào)道結(jié)果基本一致，但國(guó)外這些早期資料均是回顧性研究，單純手術(shù)一般是早期，而選擇單純放療的包括中晚期，二者的比較缺乏前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究。以往的研究大多是以顱面聯(lián)合入路的手術(shù)方式與常規(guī)放療相結(jié)合為基礎(chǔ)，近年來(lái)鼻內(nèi)窺鏡下切除ONB以其創(chuàng)傷小、不留疤、患者生活質(zhì)量高的優(yōu)勢(shì)逐漸應(yīng)用于臨床，雖然Suriano及Johns Hopkins醫(yī)院開(kāi)展這種微創(chuàng)手術(shù)方式取得了滿意療效［10-11］，但由于鼻腔、鼻竇復(fù)雜的解剖特點(diǎn)，鼻內(nèi)鏡下完整切除難度較大，且這些研究病例數(shù)較少及隨訪時(shí)間有限，其長(zhǎng)期療效的可靠性有待進(jìn)一步觀察。

ONB屬于放射敏感性腫瘤，放療對(duì)其治療的作用是肯定的。近年來(lái)隨著放療技術(shù)的進(jìn)展，尤其是調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)、圖像引導(dǎo)放療(IGRT)、螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放療(TOMO)應(yīng)用于臨床，以及多模態(tài)影像在靶區(qū)勾畫(huà)中融合，使靶區(qū)劑量得到提升的同時(shí)，降低了周?chē)＝M織器官放射不良事件的發(fā)生。綜合現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)后放射治療的劑量通常在DT50Gy～70Gy，Nomoto等［12］報(bào)道 50Gy～60Gy劑量范圍能獲得較滿意的腫瘤局部控制率，建議不能手術(shù)，而單純放療的腫瘤需要≥65Gy的照射劑量。本案例即采用PTV/CTV/GTV 50Gy/60Gy/65Gy/25次的劑量分割模式，同步遞增靶區(qū)內(nèi)照射劑量，其生物有效劑量81．9Gy超過(guò)常規(guī)模式78Gy的劑量，取得良好的腫瘤局部控制，未出現(xiàn)明顯的放療副反應(yīng)，(如圖 5、6)。

綜上所述，并結(jié)合本案例，Kadish A、B期的ONB患者單純手術(shù)難以獲得長(zhǎng)期局控，手術(shù)+放療逐漸成為有效治療方法，早期患者選擇手術(shù)切除后應(yīng)當(dāng)輔以放射治療，對(duì)腫瘤侵犯范圍及與周?chē)匾M織器官毗鄰關(guān)系較為復(fù)雜難以完整切除者可考慮術(shù)后選擇調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)或螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放射治療(TOMO Therapy)以求最大程度保護(hù)正常組織器官的功能。Kadish C期患者雖然預(yù)后不佳，但采取手術(shù)+放療和(或)化療的綜合治療仍可取得一定療效。

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