羥苯磺酸鈣治療慢性腎臟病療效的Meta分析

張如玉，肖愛國，孫 東，，3

(1徐州醫學院內科學與診斷學教研室，江蘇徐州221002;2伊犁哈薩克自治州奎屯醫院;3徐州醫學院附屬醫院)

慢性腎臟病(CKD)發展到終末期腎衰竭階段時僅能依靠透析或者腎移植等替代治療，常給患者和社會造成巨大經濟負擔。因此，尋求一種有效而又廉價的非透析療法(特別是防治早期CKD的方法)成為國內外專家關注的焦點。羥苯磺酸鈣是一種微血管保護劑，可降低全血、血漿黏度及血小板黏附性，改善微循環的血流狀態［1］，抑制基底膜膠原蛋白產生，減少細胞外基質，從而起到改善腎功能的作用［2］，最早用于糖尿病視網膜病變的研究中［3］。目前，已有不少學者對羥苯磺酸鈣治療不同病因CKD的療效進行了研究，但單一樣本量小，且臨床對照試驗少。現對羥苯磺酸鈣治療CKD的療效及安全性進行Meta分析，旨在為羥苯磺酸鈣的臨床應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 以英文關鍵詞“chronic kidney disease(CKD)，chronic renal dysfunction，chronic renal failure(CRF)，Calcium dobesilate”，中文關鍵詞“慢性腎臟病、慢性腎功能不全、慢性腎衰竭、羥苯磺酸鈣”檢索近十年Cochrane Database of Systematic Reviews、Medline、EMbase、PubMed、知網等數據庫。收集評價羥苯磺酸鈣治療CKD療效及安全性的文獻。

1.2 文獻納入及剔除標準 納入標準:①無論是否隱藏或采用盲法，研究類型須為隨機對照試驗(RCTs)。②研究對象診斷為CKD(原發病包括慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病、多囊腎等)，血肌酐(SCr)＞133 μmol/L，采用保守療法治療，均未行透析治療。③研究對象在性別、年齡等方面的差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。④對照組給予常規治療，包括優質低蛋白、低脂低磷飲食，用降壓藥控制血壓及清除毒素等對癥治療;實驗組在對照組的基礎上加用羥苯磺酸鈣;結局指標包括24 h尿蛋白定量(24 h UP)、SCr、血尿素氮(BUN)、肌酐清除率(CCr)及尿酸(UA)。剔除標準:①研究對象有嚴重的心腦血管疾病或正在接受糖皮質激素治療;具有促使腎功能惡化的可逆因素;近期接受手術治療或肝功能異常，有消化道出血或嚴重的水電解質、酸堿平衡紊亂;有感染、休克或急性透析指征;②動物實驗及體外細胞實驗。

1.3 文獻質量評價 由2名研究者按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention質量評價標準［4］對每篇文獻的質量進行獨立評價:主要包括研究是否做到分配隱藏和采用盲法;隨機分組方法是否充分;是否有意向性治療分析;是否報道退出(或失訪)人數及原因，基線是否具有可比性。完全能滿足以上評價內容的研究為A級，只有部分能滿足者為B級，完全不能滿足者為C級。

1.4 統計學方法 采用Revman5.2軟件分析本系統評價的各項結局指標。二分類變量采用相對危險度(OR)及其95%CI為療效分析的統計量，連續性變量采用均數差(MD)或標準化均差(SMD)及其95%CI為療效分析的統計量。各研究間具有統計學同質性(P ＞0.1，I2＜50%)時，采用固定效應模型進行合并分析;各研究間具有統計學異質性(P≤0.1，I2＞50%)時分析其異質性來源，若存在統計方法異質性而無臨床異質性、無法判定異質性來源或結果差異無統計學意義，采用隨機效應模型進行分析。同時，對研究較多的指標采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的基本數據 初檢相關文獻70篇，最終納入分析的共10篇文獻［4～13］、973例患者，其中實驗組559例、對照組414例。納入文獻的基本數據詳見表1。

表1 納入文獻的基本數據

2.2 納入研究的方法學質量 納入的10篇RCTs均提及隨機并進行基線比較，但未指出具體的隨機化分組方法，均未采用分配隱藏及意向性治療分析、未提及用盲法，1篇有研究對象退出(或失訪)，文獻的方法學質量等級為B級7篇、C級3篇。

2.3 臨床指標 ①24 h UP:共納入6 項研究［5，8～12］，各研究間無異質性(P=0.72，I2=0%);固定效應模型分析顯示治療后實驗組24 h UP低于對照組，差異具有統計學意義(MD=-0.66，95%CI為 -0.79～-0.52，P ＜ 0.000 01)。②SCr:共納入 10 項研究［4～13］，各研究間無異質性(P=0.66，I2=0);固定效應模型分析顯示治療后實驗組SCr高于對照組，差異具有統計學意義(MD=-101.93，95%CI為-111.22～ -92.64，P ＜0.000 01)。③BUN:共納入10項研究［4～13］，但結果分析不穩定，剔除差異較大的研究［4，9］后各研究間具有同質性(P=0.21，I2=28%);固定效應模型分析顯示治療后BUN實驗組低于對照組，差異具有統計學意義(MD=-3.73，95%CI為 -4.59～ -2.88，P ＜0.000 01)。④CCr:共納入7 項研究［4～9，13］，各研究間無異質性(P=0.97，I2=0);固定效應模型分析結果顯示治療后實驗組CCr高于對照組，差異具有統計學意義(MD=4.28，95%CI為3.63～4.92，P ＜0.000 01)。⑤UA:共納入4 項研究［4～7］，各研究間具有同質性(P=0.27，I2=23%);固定效應模型分析顯示治療后實驗組尿酸低于對照組，差異具有統計學意義(MD=-118.54，95%CI為-131.57～ -105.50，P ＜0.000 01)。⑥不良反應:8 項研究［4，6～9，11～13］報道的不良反應包括輕度的轉氨酶升高(未停藥，治療結束后恢復正常)及頭暈、乏力、上腹部不適(治療結束后逐漸消失)。1項研究［5］無不良反應發生，1項研究［10］未明確報道有無不良反應發生。

2.4 發表偏倚 對涉及治療后SCr變化的10個RCTs進行了“漏斗圖”分析。結果呈不對稱分布，提示可能存在發表偏倚。

3 討論

腎間質纖維化是CKD的共同病理特征，最終進展為終末期腎衰竭。多項動物模型研究［14～16］表明，腎臟疾病的進行性纖維化與腎小管周圍毛細血管受損及減少程度密切相關。腎臟微血管不僅是炎癥、代謝等損害因素的直接承受者，也是腎臟損傷的直接參與者。因此，預防腎臟病變持續進展的關鍵因素是維持其微血管的功能與數目。臨床上，CKD患者常常伴有微血管損傷，主要表現為毛細血管內皮細胞損傷和減少，腎小管周圍毛細血管數量減少、排列紊亂。羥苯磺酸鈣是一種新型藥物試劑，能明顯改善微循環血流障礙，其可能藥理作用如下:降低毛細血管的通透性;減少血小板聚集因子的合成與釋放，降低血小板活性;減少毛細血管活性物質產生并抑制其作用;降低纖維蛋白原水平和血液黏稠性等。因此，羥苯磺酸鈣可通過保護腎臟血管延緩腎功能進一步惡化［17］。本研究對在常規治療基礎上使用羥苯磺酸鈣的CKD患者RCTs進行了Meta分析。結果顯示:羥苯磺酸鈣結合常規治療可有效降低CKD患者的24 h UP 、SCr、BUN，顯著提高 CCr、減少 UA 生成;納入研究均未報道羥苯磺酸鈣有嚴重不良反應傾向。因此，羥苯磺酸鈣對改善CKD患者的腎功能有一定療效，且臨床應用安全性高。但本Meta分析存在一定的缺陷:①納入的文獻均提及隨機，但未具體描述隨機分組的方法，均未采用分配隱藏以及未提及盲法;②納入文獻的試驗點均在國內，結果可能無法適用于外國人群;③納入的文獻質量較低，樣本量較小。由于以上原因的存在，本研究不可避免的存在發表偏倚。另外，由于CKD是慢性病，治療時間長，長期隨訪尤為重要，本研究中大多數文獻未采用遠期療效指標，對CKD的遠期療效及毒副作用無法評估。以后的研究需對大樣本、多中心、高質量的RCTs進行更全面系統的評價，從而為臨床上應用羥苯磺酸鈣治療CKD提供更有力的證據。

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