無創(chuàng)正壓通氣對急性加重期COPD患者痰液及血液炎性因子水平的影響

沈 洋，肖 莉

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院，沈陽110004)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以不完全可逆性氣流受限并伴顯著肺外效應為特征的呼吸道疾病［1，2］。目前研究表明，COPD發(fā)病伴隨氣道和全身的炎癥反應。近年來，無創(chuàng)正壓通氣(NPPV)治療急性加重期COPD(AECOPD)患者的療效已得到肯定［3～5］，但確切機制尚不完全清楚。本實驗采用隨機對照試驗方法，觀察了NPPV對AECOPD患者痰液及血液中炎性因子水平的影響，旨在進一步探討NPPV治療AECOPD的可能機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對象為2012年1月～2013年12月于我院重癥監(jiān)護室治療的AECOPD患者，男11例，女 19例;年齡(65.61±8.22)歲，病程(11.18±2.83)a。均符合2013年中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南。納入標準:神志清醒;自主呼吸能與呼吸機配合;具有排痰能力;無機械通氣禁忌證。排除標準:拒絕接受NPPV治療;無力排痰;多臟器功能衰竭;嚴重心律失常;感染性休克;有近期面部及上氣道手術、創(chuàng)傷或畸形。將30例患者根據入院順序隨機分為NPPV組和對照組各15例，兩組年齡、性別及病情等一般資料具有可比性。本研究經患者(或家屬)同意并簽署知情同意書，并獲得中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院醫(yī)學科研與新技術倫理委員會批準。

1.2 NPPV應用方法 兩組均接受支氣管舒張劑、茶堿、糖皮質激素和抗生素等常規(guī)治療，持續(xù)低流量吸氧維持動脈血氧飽和度在90%以上。在此基礎上，NPPV組采用雙水平呼吸機(BiPAP)行NPPV治療:呼吸機參數設置壓力支持(PSV)+呼氣末氣道內正壓(PEEP)通氣模式，調節(jié)吸入氧濃度使動脈血氧飽和度保持在90%以上，每日通氣時間4～8 h;經NPPV治療2～4 h通氣功能無明顯改善者盡早進行有創(chuàng)通氣治療。

1.3 醫(yī)學研究會呼吸困難量表(MRC)評分及動脈血氣指標測定 分別于治療前和治療72 h后檢測兩組下述指標。①醫(yī)學研究會呼吸困難量表(MRC)評分:0分為無呼吸困難;1分為平地急走或步行上山坡(或一層樓)時出現(xiàn)氣短;2分為與其他同齡人同速行走時出現(xiàn)氣短;3分為按既往常速平地行走時出現(xiàn)氣短;4分為穿、脫衣時出現(xiàn)氣短。②動脈血氣指標:主要包括酸堿度(pH值)、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)。

1.4 痰液及血液中IL-6、IL-8、TNF-α 的檢測 在醫(yī)生指導下將患者漱口后深咳的第一口痰置入無菌瓶中，無痰者采用3%氯化鈉溶液霧化10 min誘導。痰液用鹽水洗滌后在低倍視野下白細胞數﹥25個、上皮細胞＜10個為合格標本。將合格痰標本加入痰前處理液，在4℃下2 000 r/min離心20 min，取浮在表面的液體于-70℃保存;空腹條件下自肘靜脈采血3 mL，注入含有EDTA的干燥試管中，混勻，同上離心貯存。按照ELISA試劑盒(購自北京達科為生物技術有限公司)說明書檢測痰液及血液中IL-6 、IL-8、TNF-α 水平。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0對所得數據進行統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，組間和組內比較分別用成組t檢驗和配對t檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 MRC評分與動脈血氣指標 兩組治療后呼吸困難均緩解、動脈血氣指標均改善，尤以NPPV組為著。詳見表1。

表1 兩組治療前后MRC評分與動脈血氣指標比較(±s)

表1 兩組治療前后MRC評分與動脈血氣指標比較(±s)

注:與同組治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，ΔP ＜0.05

組別 MRC評分(分)動脈血氣指標pH PaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)NPPV 組治療前 3.20 ±0.48 7.254 ±0.039 48.23 ±4.16 61.33 ±4.96治療72 h 1.27±0.45* Δ 7.354±0.031*Δ70.37±4.39* Δ 38.80±3.51*對照組治療前 3.17 ±0.53 7.264 ±0.034 47.33 ±3.96 58.67 ±5.33治療72 h 1.70 ±0.54* 7.326 ±0.255* 62.57 ±5.12* 41.97 ±5.76*

2.2 痰液中 IL-6、IL-8、TNF-α 水平 兩組治療后痰液中IL-6、IL-8、TNF-α水平均較治療前下降，尤以NPPV組為著。詳見表2。

表2 兩組治療前后痰液中IL-6、IL-8、TNF-α 水平比較(pg/mL，±s)

表2 兩組治療前后痰液中IL-6、IL-8、TNF-α 水平比較(pg/mL，±s)

注:與同組治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，ΔP ＜0.05

組別 IL-6 IL-8 TNF-α組NPPV治療前 307.80 ±38.88 291.23 ±50.12 466.80 ±87.71治療72 h 154.57 ±29.79*Δ134.37 ±29.82*Δ210.70 ±20.49*Δ對照組治療前 319.90 ±33.80 265.23 ±45.65 442.93 ±87.78治療72 h 208.80 ±50.94* 171.83 ±31.94* 262.07 ±25.32*

2.3 血液中 IL-6、IL-8、TNF-α 水平 兩組治療后血液中IL-6、IL-8、TNF-α水平均較治療前下降，尤以NPPV組為著。詳見表3。

表3 兩組治療前后血液中IL-6、IL-8、TNF-α 水平比較(pg/mL，±s)

表3 兩組治療前后血液中IL-6、IL-8、TNF-α 水平比較(pg/mL，±s)

注:與同組治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，ΔP ＜0.05

組別 IL-6 IL-8 TNF-α NPPV 組治療前 184.43 ±44.16 183.83 ±67.64 251.60 ±93.35治療72 h 72.10 ±35.95*Δ 67.67 ±38.94*Δ123.43 ±39.98*Δ對照組治療前 180.13 ±34.38 197.23 ±53.01 238.20 ±81.19治療72 h 97.00 ±48.26* 95.63 ±46.10* 172.77 ±59.34*

3 討論

COPD患者出現(xiàn)運動耐力下降、發(fā)熱和(或)胸部影像異常時可能為病情加重的征兆，至少具有“氣促加重、痰量增加、痰變膿性”中的2項即可診斷AECOPD。AECOPD治療應符合患者的長期需求，以達到延緩疾病進展、緩解癥狀、改善運動耐受性及健康狀況、防治并發(fā)癥和降低病死率的目標。COPD患者常有較高的內源性PEEP存在，在肺實質受到破壞、氣道黏膜水腫和氣道痙攣等情況下，小氣道的功能下降，可在呼氣時發(fā)生陷閉、氣體不能完全排除，使肺順應性增加、所需呼氣時間延長。NPPV是指通過鼻(面)罩等方法連接患者和呼吸機的輔助通氣方式，無需插管或氣管切開，可避免相應并發(fā)癥發(fā)生。迄今為止，全世界進行了多項有關無創(chuàng)通氣(NIV)治療AECOPD的前瞻性隨機對照研究。Plant等［6］發(fā)現(xiàn)，NPPV 可使 AECOPD 患者更早地脫離氣管插管，并縮短ICU住院時間。Brochard等［7］應用NPPV治療13例AECOPD患者，其中僅1例需改行氣管插管，而對照組13例中有11例需行氣管插管。因此，NPPV可減少AECOPD患者的插管率、降低病死率，且能節(jié)省醫(yī)療費用。本研究顯示，兩組治療后呼吸困難均緩解、動脈血氣指標均改善，尤以NPPV組為著。可能機制:①NPPV可在患者吸氣時通過呼吸機同步送出吸氣正壓，幫助患者克服呼吸阻力、減少呼吸肌作功，提高肺泡通氣量，同時也可改善肺內氣體分布的不均狀態(tài)(使通氣與血流比值更趨合理)、促進氣體的交換和彌散、減少生理無效腔容積、提高PaO2，有利于改善通氣功能;還可在呼氣時提供較低的呼氣正壓，抵消和減少呼吸肌克服內源性呼氣末正壓(PEEPi)的做功、增加功能殘氣量(防止肺萎縮)、改善氧合和氣體交換，從而提高PaO2、降低 PaCO2［8］。②BiPAP可分別對吸氣相和呼氣相提供不同水平的輔助正壓，從而防止上氣道軟組織塌陷、緩解內生負壓對氣道的關閉作用［9］;吸氣壓能適當增加潮氣量、減少呼吸動能和氧耗量，呼氣末正壓則能防止氣道閉陷、改善氣體分布和通氣血流比、提高動脈血氧分壓、降低動脈血PaCO2、糾正Ⅱ型呼吸衰竭失代償。

COPD的發(fā)病機制復雜，其中多種細胞因子、炎癥介質等相互作用所產生的慢性炎癥被認為是主要發(fā)病機制之一［10，11］，除具有氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥等特征外，可伴隨全身炎癥反應，主要表現(xiàn)為全身氧化負荷異常增高、血液中炎性因子濃度異常增高及炎性細胞異常活化［12～15］。目前研究［16］表明，COPD伴隨的炎性反應以Ⅰ型T輔助淋巴細胞炎性反應占優(yōu)勢。IL-6是一種主要由活化單核細胞、巨噬細胞、T和B淋巴細胞、內皮細胞及成纖維細胞等分泌的具有多種生物學功能的細胞因子，直接參與炎癥和損傷。

有研究［17］發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者痰液中IL-6水平較穩(wěn)定期明顯增高。高濃度的IL-6可損傷血管內皮細胞、促進免疫黏附、微血栓形成，并可抑制內皮修復、使血管受損及高通透狀態(tài)延遲，造成肺損傷，引起肺功能惡化［18］;還能促進中性粒細胞的氧化反應，使中性粒細胞在炎性反應部位聚集、超氧陰離子釋放增多，從而使炎性反應持續(xù)及加重，最終引起小氣道和肺泡組織結構和功能改變［19］。IL-6可誘導肝臟產生大量急性反應物質CRP，在免疫損傷時可通過直接或間接作用造成組織和血管損傷［20］。IL-8是由活化的支氣管上皮細胞、巨噬細胞和中性粒細胞分泌的細胞因子，對中性粒細胞和單核細胞有強大趨化作用，主要表現(xiàn)為與細胞表面特異性受體結合，誘導中性粒細胞形態(tài)改變、趨化，引起細胞內游離鈣濃度一過性升高、顆粒內含物釋放、生物活性物質形成及呼吸爆發(fā)產生大量氧自由基，促進炎癥反應［21］。IL-8被認為是參與COPD氣道炎癥最重要的細胞因子，在AECOPD患者誘導痰中濃度顯著增加，且其水平與患者氣流阻塞程度呈正比，可反映氣道炎癥的嚴重程度［22］。TNF-α是強效的炎癥介質，通過直接和間接機制發(fā)揮促炎作用，參與IL-8和中性粒細胞等炎癥介質和炎癥細胞對AECOPD患者氣道的損傷過程［23］;其受體激活后誘導白細胞和內皮細胞釋放炎癥介質，進而上調其他致炎細胞因子表達，產生更多的炎癥反應［24］;還可刺激呼吸道上皮細胞表達IL-8，最終反復引起呼吸道慢性炎癥和肺部損傷［25］;還具有巨噬細胞和中性粒細胞趨化作用，對炎癥反應起級聯(lián)放大作用，為COPD氣道炎癥的重要炎性介質。本研究顯示，兩組治療后痰液及血液中 IL-6、IL-8、TNF-α水平均較治療前下降，尤以NPPV組為著。提示下調氣道及全身炎性因子水平可能為NPPV治療AECOPD的機制之一。

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