小劑量茶堿聯(lián)合沙美特羅氟替卡松治療慢性阻塞性肺疾病療效觀察

王曉晟，周麗榮，李 華，施 健，買志濤，季 祎

(1滄州市中心醫(yī)院，河北滄州061000;2河間市人民醫(yī)院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是常見呼吸系統(tǒng)疾病［1］，對于第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預計值百分比＜60%的中重度COPD患者，目前推薦吸入沙美特羅氟替卡松［2，3］。但長期大劑量吸入糖皮質激素，可能增加患者發(fā)生骨質疏松、肺炎的風險［4，5］。小劑量茶堿可以通過恢復COPD患者組蛋白去乙酰化酶活性，增加COPD患者對于吸入激素的敏感性［6］。但是其聯(lián)合沙美特羅氟替卡松治療COPD的療效鮮有報道。為此，本研究觀察了小劑量茶堿聯(lián)合沙美特羅氟替卡松用于中重度穩(wěn)定期COPD的療效及其聯(lián)合治療對外周血單核細胞組蛋白去乙酰化酶-2(HDAC-2)活性的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年9月～2013年9月在本院就診的中重度穩(wěn)定期COPD患者99例，男63例、女38例，年齡(62±6)歲。入選標準［2］:應用支氣管舒張劑后FEV1占預計值百分比＜60%，支氣管舒張試驗陰性，患者能正確使用準納器，并簽署知情同意書。排除標準:嚴重心、腦血管疾病或嚴重軀體疾病;試驗藥物過敏;支氣管哮喘患者;長期使用糖皮質激素、長效腎上腺素β2受體激動藥、抗膽堿藥、白三烯拮抗劑和抗生素;慢性酗酒、濫用藥物及其他任何影響依從性的因素;入選前4周內有COPD急性發(fā)作發(fā)生。退出標準:依從性差;COPD急性發(fā)作，治療超過14 d。99例采用隨機數(shù)字表法分成A組50例和B組49例，兩組年齡、吸煙指數(shù)、基礎肺功能、基礎癥狀評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 A組給予緩釋茶堿片0.1 g口服，2次/d，同時給予沙美特羅氟替卡松50 μg/250 μg每日2吸;B組給予沙美特羅氟替卡松50 μg/500 μg每日2吸;均治療6個月。同時，所有研究對象可根據(jù)病情需要使用沙丁胺醇氣霧劑。觀察兩組治療前后肺功能指標變化，包括FEV1占預計值百分比、FEV1/用力肺活量(FVC)、深吸氣量(IC)占預計值百分比。比較治療前后COPD患者評估測試問卷(CAT)評分［7］、誘導痰中性粒細胞計數(shù)變化［8］，并記錄不良反應。

1.2.2 HDAC-2活性檢測 患者入組后均檢測HDAC-2活性，在治療6個月后再次檢測HDAC-2活性，同時收集15例健康非吸煙志愿者檢測HDAC-2活性。采集空腹靜脈血10 mL，分離并培養(yǎng)外周血單核細胞，采用細胞核蛋白提取試劑盒提取外周血單核細胞核蛋白，用于檢測HDAC-2活性。HDAC-2活性檢測應用HDAC-2活性熒光分析試劑盒，嚴格按照試劑盒說明進行操作。

1.2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件;計量資料采用±s表示，治療前后數(shù)據(jù)比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 用藥后A組出現(xiàn)咽部不適、聲音嘶啞2例，經(jīng)指導吸入方法及用藥后充分漱口緩解，繼續(xù)用藥。B組出現(xiàn)咽部不適、聲音嘶啞2例，口腔真菌感染1例，經(jīng)用藥后充分漱口及抗真菌治療緩解，繼續(xù)用藥。A組和B組各有8例患者中斷試驗，其中因心悸不適A組2例、B組1例，因對療效不滿意中斷僅B組1例，依從性差中斷A、B組各1例，失訪A、B組各1例，因COPD急性加重中斷A、B組各4例。兩組中斷試驗原因比較無統(tǒng)計學差異(P均＞0.05)。

2.2 兩組治療前后各項指標比較 治療6個月后，兩組FEV1占預計值百分比、FEV1/FVC、IC占預計值百分比均有改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P均＜0.05)。治療后A組HDAC-2活性與 B組比較有統(tǒng)計學差異(P均＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后肺功能及HDAC-2等指標比較(±s)

表1 兩組治療前后肺功能及HDAC-2等指標比較(±s)

注:與本組治療前比較，bP＜0.05;與B組治療后比較，cP＜0.05

組別 n FEV1占預計值百分比(%))］A FEV1/FVC(%)IC占預計值百分比(%)CAT評分(分)痰中性粒細胞計數(shù)(×106/L)HDAC-2［μmol/(L·μg組治療前 50 39.38 ±10.68 52.41 ± 9.13 49.88 ±8.86 26.50 ±6.62 1.36 ±0.22 15.42 ±6.55治療后 42 45.76 ± 8.62b 54.86 ± 9.83b 54.66 ±7.24b 21.88 ±8.14b 0.88 ±0.14b 21.08 ±7.02bc B組治療前 49 40.41 ± 8.97 53.68 ±10.32 50.67 ±9.08 26.01 ±7.89 1.42 ±0.18 15.72 ±6.26治療后 41 46.02 ± 8.02b 55.82 ± 5.68b 56.04 ±8.05b 22.40 ±7.83b 0.91 ±0.16b 15.83 ±7.01

2.3 兩組不良反應發(fā)生情況 A組出現(xiàn)心悸不適2例，B組出現(xiàn)心悸不適1例，均中斷用藥。未見其他不良反應。

3 討論

小劑量茶堿對于COPD患者除了有支氣管舒張作用外，還有顯著的抗炎作用，能顯著減少誘導痰中炎性細胞數(shù)量，并可降低白細胞介素8及髓過氧化物酶水平，使得中性粒細胞的趨化性降低［9］。另有研究顯示，茶堿能夠促進氣道上皮組織HDAC-2的表達及活性，并直接激活肺泡巨噬細胞分泌HDAC-2，進而增強激素的抗炎作用［10］。有研究顯示，小劑量茶堿聯(lián)合吸入布地奈德與吸入布地奈德/福莫特羅療效相當［11］。本研究結果顯示，小劑量茶堿聯(lián)合沙美特羅氟替卡松50 μg/250 μg可以改善中重度COPD患者肺功能中的流速指標及容量指標，并減輕患者氣道的炎癥反應，增加患者的運動耐力，提高患者的生活質量，其療效和單純吸入沙美特羅氟替卡松50 μg/500 μg相近。其機制可能與小劑量茶堿具有一定抗炎作用，能增強纖毛擺動，促進痰液清除，并可改善HDAC-2活性，增強患者對吸入激素的敏感性有關。COPD患者對于吸入糖皮質激素不敏感，其機制尚不完全明確，目前認為主要包括HDAC-2活性下降、糖皮質激素受體異常、NF-κB激活通路缺乏等［6］。COPD患者除了肺組織炎癥細胞對于糖皮質激素抵抗外，循環(huán)中的單核細胞也存在敏感性降低。有研究表明，與非吸煙健康志愿者比較，吸煙COPD患者外周血單核細胞HDAC-2活性減低約40%［12］。與之相一致，本研究發(fā)現(xiàn)中重度COPD患者外周血單核細胞HDAC-2活性亦減低。本研究結果顯示，對于中重度的COPD患者，小劑量茶堿聯(lián)合沙美特羅氟替卡松50 μg/250 μg可以恢復外周血單核細胞HDAC-2活性，從而有可能減輕COPD患者的全身炎癥反應，其臨床意義有待在今后的研究中進一步觀察。在體外試驗中長效β2受體激動劑聯(lián)合糖皮質激素可以恢復肺泡巨噬細胞HDAC-2活性。本研究結果顯示，單純吸入沙美特羅氟替卡松50 μg/500 μg對于COPD患者外周血單核細胞HDAC-2活性無明顯影響。

本研究中兩組均較少出現(xiàn)不良反應，提示小劑量茶堿聯(lián)合沙美特羅氟替卡松的治療方案安全。但鑒于中重度COPD患者多為老年人，常合并心功能、腎臟功能減低，聯(lián)合用藥情況較多，均可影響茶堿體內代謝。因此，臨床應用中需要重視緩釋茶堿的不良反應，最好進行茶堿血藥濃度監(jiān)測，制定個體化的給藥方案。

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