維持性血液透析患者甲狀腺功能異常的臨床特征

董 松，張熙洋，蔣秋明，林 昕

(航天中心醫院，北京100049)

終末期腎病(ESRD)患者常出現不同程度的內分泌失調，以甲狀腺功能異常較為常見，其生理機制復雜，且臨床缺乏較大樣本的數據研究，甲狀腺激素替代治療是否有益尚無定論。因此，本文分析維持性血液透析的慢性腎臟病(CKD)5期患者甲狀腺功能異常的臨床特征，并探討引起甲狀腺功能紊亂的相關因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年6月～2014年2月在本院進行維持性血液透析的CKD 5期患者為研究對象，排除任何影響甲狀腺激素代謝疾病、活動性肝病、活動風濕性疾病、腫瘤、急性心功能衰竭、急性感染、應用影響甲狀腺激素藥物者;排除甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體、促甲狀腺素受體抗體陽性和甲狀腺彩超提示甲狀腺腫、甲狀腺結節者。入選患者180例，男94例、女86例，年齡19～86(51.68 ±14.54)歲;腎功能衰竭病程6～330(99.18±66.04)個月，透析齡 3～252(76.66 ±72.00)個月。原發病包括慢性腎小球腎炎81例，高血壓腎損害27例，糖尿病腎病24例，多囊腎7例，IgA腎病7例，藥物性腎損害5例，梗阻性腎病4例，慢性間質性腎炎4例，狼瘡腎炎3例，類風濕性腎病3例，腎病綜合征3例，紫癜性腎炎2例，腎淀粉樣變性1例，不明原因9例。180例患者中，甲狀腺功能正常者47例(占26.1%);甲狀腺功能異常者133例(占73.9%)，其中臨床診斷甲狀腺功能減退癥5例(占2.8%)，亞臨床甲狀腺功能減退癥3例(占1.7%)，低FT4血癥 77例(占42.8%)，低FT3血癥者28例(占 15.5%)，低 FT3、FT4血癥者 20 例(占11.1%)，后三種甲狀腺功能異常臨床診斷為正常甲狀腺功能病態綜合征(ESS)。

1.2 方法

1.2.1 血液透析 患者采用費森尤斯4008-S、日機裝DBB-27血透機進行碳酸氫鈉血液透析，每周透析2～4次，每次4 h，透析液流量為500 mL/min，血流量為 200～260 mL/min，透析時間至少3個月。

1.2.2 相關指標檢測 患者于透析當日清晨測量血壓，并空腹靜脈采血，使用羅氏Cobas e601免疫分析儀采用化學發光法由專人完成FT3、FT4、TSH測定;生化指標包括肝功能、腎功能、血糖、血脂、二氧化碳結合力(CP-CO2)等采用OLYMPUS全自動生化分析儀 AU2700進行檢測;使用 BECKMAN COULTER Access 2全自動微粒子化學發光免疫分析儀檢測PTH;使用Sysmex XS-800i全自動血液分析儀檢測血常規;使用QuikRead分析儀檢測CRP。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件，計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗;計數資料用百分數表示，組間比較采用χ2檢驗。相關檢驗采用Pearson線性相關分析、多元逐步回歸分析。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ESS患者與甲狀腺功能正常者(簡稱正常組)臨床資料比較 將ESS患者125例據甲狀腺功能異常情況分為低 FT3組，低 FT4組，低 FT3、FT4組。ESS各組與正常組臨床資料比較見表1。

表1 ESS各組與正常組臨床資料比較(±s)

表1 ESS各組與正常組臨床資料比較(±s)

注:與正常組比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

組別 n 腎功能不全病程(個月)透析時間(個月) F T 3(p m o l/L) F T 4(p m o l/L) T S H(μ I U/m L) B U N(m m o l/L) s C r(μ m o l/L)正常組 4 7 1 1 6.4 9 ±6 5.8 4 8 8.1 5 ±6 3.0 5 3.9 9 ±0.6 9 1 3.8 7 1.8 8 ±1.0 1 2 1.9 7 ±9.6 8 6 9 7.9 0 ±3 7 1.3 0組別 n U A(m m o l/L) C P-C O 2(m m o l/L)F P G(m m o l/L) A L B(m m o l/L) H b(g/L) C R P(m g/L) P T H(p g/m L)±2.2 6 1.8 5 ±1.0 3 1 9.3 1 ±7.6 6 7 4 8.6 7 ±2 5 3.4 7低 F T 3組 2 8 4 1.1 4 ±3 9.1 7＊＊ 2 1.7 9 ±2 7.0 2＊＊ 2.6 1 ±0.5 2＊＊ 1 5.4 6 ±2.5 8＊＊ 1.9 9 ±1.0 1 2 0.4 9 ±8.1 3 7 1 4.4 4 ±3 1 0.7 6低 F T 4組 7 7 1 1 1.6 1 ±5 8.6 6 9 0.5 3 ±4 2.1 8 4.4 5 ±0.6 3＊＊ 9.2 3 ±2.2 4＊＊ 1.5 5 ±1.0 0 2 2.0 4 ±6.1 9* 8 6 6.6 9 ±2 8 8.2 2*低 F T 3、F T 4組 2 0 8 2.6 0 ±6 6.0 7 7 5.5 5 ±6 3.4 2 3.0 3 ±1.4 5* 1 0.8 9 ±1.2 4＊＊正常組 4 7 3 2 7.8 3 ±1 1 8.1 9 2 6.0 5 ±3.5 2 5.4 9 ±2.1 9 3 8.7 5 ±4.1 3 1 1 7.2 8 ±1 9.1 1 1 1.8 7 ±1 5.4 7 1 1 2 0.2 4 ± 9 7 2.2 5低 F T 3組 2 8 3 7 8.3 6 ±1 5 2.6 9 2 4.2 3 ±3.5 9 6.5 6 ±2.3 5 3 5.2 3 ±4.2 0＊＊ 1 0 0.3 2 ±2 2.3 8＊＊ 2 2.7 0 ±1 9.6 1* 2 2 7.5 6 ± 2 0 1.6 3＊＊低 F T 4組 7 7 3 9 6.0 2 ±2 5 9.3 8 2 3.5 3 ±3.1 7 4.9 9 ±1.7 0 3 7.4 1 ±2.9 6 1* 1 0 8.2 5 ±2 2.5 2* 1 2.7 1 ±1 3.8 4 2 2 8 0.9 0 ±1 0 2 0.3 2＊＊低 F T 3、F T 4組 2 0 3 3 0.7 5 ±1 2 2.3 8 2 3.5 9 ±3.7 7 5.8 8 ±2.0 7 3 3.6 4 ±4.8 5＊＊ 8 8.0 6 ±3 0.2 3＊＊1 4.6 5 ±1 8.6 3 1 0 1 7.0 0 ±1 0 7 8.5 3

2.2 FT3、FT4與各臨床指標的線性相關分析Pearson線性相關分析結果顯示，FT3與腎功能不全病程、透析時間、ALB、Hb、PTH 呈正相關(r分別為0.366、0.454、0.292、0.269、0.499，P 均 ＜0.05);與年齡、FPG、CRP呈負相關(r分別為 -0.266、-0.308、-0.193，P 均 ＜0.05)。FT4與 FPG 呈正相關(r=0.189，P ＜0.05);與腎功能不全病程、透析時間、PTH 呈負相關(r分別為 -0.354、-0.248、-0.624，P 均 ＜0.05)。

2.3 多元逐步回歸分析 分別以FT3、FT4為因變量，以年齡、性別、腎功能不全病程、透析齡、BUN、sCr、UA、CP-CO2、FPG、ALB、Hb、PTH、ALT、AST、TG、TC、HDL-C、LDL-C、SBP、DBP、CRP 共21 個因素作為自變量，進行多元逐步回歸分析，結果顯示年齡、透析齡、ALB、Hb、PTH是FT3的獨立相關因素。僅PTH是FT4的獨立相關因素(標準回歸系數=0.341，P ＜0.05)。

3 討論

臨床研究顯示，1/5～1/4的ESRD患者可出現甲狀腺激素水平異常，表現為血清TT4、FT4水平正常或降低，TT3、FT3水平降低，TSH正常或升高，但甲狀腺對 TSH 的反應性受抑制［1］。BUN、sCr與FT3、FT4呈負相關，腎功能衰竭越嚴重，甲狀腺激素水平的下降越明顯，而 BUN、sCr與 TSH無相關性［2］。多數文獻認為血液透析不能改善ESRD患者的甲狀腺功能紊亂［3，4］。本文甲狀腺功能異常的比例高達73.9%，說明甲狀腺功能異常在ESRD維持性血液透析患者中更加常見，且主要表現為ESS。本文ESS以低FT4血癥為主，其次為低FT3血癥，低FT3、FT4血癥。

本研究中，低FT3組腎功能不全的病程、透析齡較短，低白蛋白血癥、貧血較明顯，因此推測在透析齡相對較短的患者中，低FT3狀態可能是機體的一種代償性保護反應，有助于降低機體代謝率，減少能量和蛋白質的消耗。本組FT4水平較高，可能由于透析齡較短，腎功能衰竭、透析本身對甲狀腺激素分泌的影響相對較小有關;臨床上一般無甲狀腺功能減退的表現，故主張此狀態不進行甲狀腺激素替代治療。在原發病上，低FT3組糖尿病腎病的比例最高，與文獻報道［5～7］糖尿病腎病發展至終末期趨向于低T3狀態相符。

本研究中，低FT4組透析齡較長，血ALB、Hb水平偏低，BUN、sCr較高，FPG水平較低。因此推測長期血透患者腎功能較差，食欲下降、貧血、營養物質缺乏，尤其碘攝入不足，阻礙了甲狀腺激素的合成和釋放，缺碘狀態下T4向T3的轉化增加;在血液透析中，大量甲狀腺結合球蛋白、甲狀腺激素隨透析液丟失，同時透析可能抑制甲狀腺激素的合成［8］。故認為此類患者適當給予甲狀腺激素替代治療及碘的補充可能有利于糾正代謝紊亂、緩解臨床癥狀，提高患者的生活質量，延長生存期。低FT4組原發病為慢性腎小球腎炎的比例最高，合并其他全身疾病較少，說明低FT4狀態的出現可能與腎功能衰竭、血液透析本身關系更密切，與全身疾病狀態的關聯相對較小。

本研究中，低FT3、FT4組低白蛋白血癥、貧血最嚴重，TG、TC、LDL-C相對較低，合并冠心病、消化系統疾病、腦血管病等全身疾病最多，雖BUN、sCr水平、透析齡與正常組相當，但在多種嚴重全身性疾病的共同作用下機體狀態最差，這種低FT3、低FT4共存可能預示患者病情危重、預后更差。故主張對此類患者綜合治療全身疾病，積極改善全身營養狀況，可能對甲狀腺功能的改善有利。

本研究顯示，FT3與腎功能不全病程、透析齡、ALB、Hb呈正相關，與年齡呈負相關，并且年齡、透析齡、ALB、Hb是FT3的獨立相關因素。提示腎衰及透析時間較短、低蛋白血癥、貧血明顯者容易出現低FT3狀態。高齡患者因合并全身疾病較多，全身營養狀況相對差較易出現低FT3血癥。文獻報道血透患者FT3降低與ESRD的炎癥因子密切相關，炎癥狀態與低FT3綜合征之間有聯系［9］。本研究中FT3與FPG呈負相關，而低FT3患者中原發病以糖尿病腎病為主，可能提示糖尿病腎病引起的ESRD患者血糖控制越差，越易出現低FT3狀態。

慢性腎衰維持性血透患者腎性骨病的發病率達100%，以高轉化型骨病和低轉化型骨病中的骨軟化為主［10］，PTH水平是區分兩種骨病的主要指標，低PTH患者的病死率明顯高于高PTH患者［11］。文獻報道男性、高齡和糖尿病是引起低PTH的常見原因［12］，糖尿病患者PTH分泌明顯減少及骨轉換率下降與胰島素不足有關［13］，糖尿病腎病所致終末期腎衰患者低PTH發生率較慢性腎小球腎炎所致者明顯增高。本研究FT3與PTH呈正相關，推測低FT3血癥患者以高齡、糖尿病腎病為原發病更多見，營養不良情況更顯著，可能造成PTH分泌減少，以低轉化型骨病多見。本組FT4與PTH呈負相關，低FT4血癥的患者往往PTH水平高，表現為高轉化型骨病。總之，PTH與FT3、FT4水平存在較強的相關關系，在其對應的臨床特征方面也表現出明顯的相似性，其內在的聯系機制需在以后的研究中深入探討。

［1］De Groot LJ.Dangerous dogmas in medicine:the nonthyroidal illness syndrome［J］.J Clin Endocrinol Metab，1999，84(1):151-164.

［2］Lo JC，Chertow GM，Go AS，et al.Increased prevalence of subclinical and clinical hypothyroidism in persons with chronic kidney disease［J］.Kidney Int，2005，67(3):1047-1052.

［3］Zoccali C，Tripepi G，Cutrupi S，et al.Low triiodothyronine:a new facet of inflam-emation in end-stage renal disease［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16(9):2789-2795.

［4］趙璐杰，李超林.終末期腎臟病患者甲狀腺功能的變化［J］.中國血液凈化，2012，11(8):436-438.

［5］張林，杜群.糖尿病腎病患者血清甲狀腺激素水平變化及其相關性研究［J］.中國醫藥，2012，7(4):428-430.

［6］Mora C，Navarro JF.The role of inflammation as a pathogenic factor in the development of renal disease in diabetes［J］.Curr Diab Rep，2005，5(6):399-401.

［7］Lu L，Zhang Q，Pu LJ，et al.Elevation of tumor necrosis factor alpha，interleukin-1 beta and interleukin-6 levels in aortic intimae of Chinese Guizhou minipigs with streptozotocin induced diabetes［J］.Chin Med J(Engl)，2007，120(6):479-484.

［8］ Lim VS.Thyroid function in patients with chronic renal failure［J］.Am J Kidney Dis，2001，38(Suppl 1):S80-S84.

［9］Enia G，Panuccio V，Cutrupi S，et al.Subclinical hypothyroidism is linked to micro-inflamemation and predicts death in continuous ambulatory peritoneal dialysis［J］.Nephrol Dial Transplant，2007，22(2):538-544.

［10］錢瑩，陳楠.骨保護素和腎性骨病［J］.中國實用內科雜志，2004，24(7):444.