甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶治療Graves甲狀腺機能亢進癥療效比較

馬玉琴，馬冬梅，汪春雷，范景麗，張海燕

(山東省地方病防治研究所，濟南250014)

甲狀腺機能亢進癥(簡稱甲亢)以Graves病甲亢最多見，占全部甲亢患者的80%～85%［1］。甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶均為臨床治療Graves病甲亢的常用藥物，但總體上首選甲巰咪唑治療的患者更多。2003年初國產甲巰咪唑停產，進口甲巰咪唑緊缺，部分長期采用甲巰咪唑治療的患者不得不換用丙硫氧嘧啶治療。為此，本研究對兩種藥物治療Graves甲亢的臨床療效進行了觀察。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月～2014年6月在本中心就診的甲亢患者100例，男24例、女76例，平均年齡(33±12)歲。入選條件:①初診患者，甲亢癥狀體征典型，結合血清學檢測結果，依據《內科學》第6版［2］甲亢診斷標準可明確診斷為Graves甲亢;②甲狀腺Ⅱ度腫大;③心率在100次/min以上;④愿意遵醫囑服藥并按時復診。100例按就診順序編號，隨機分為甲巰咪唑治療(A組)、丙硫氧嘧啶治療(B組)各50例，兩組性別、年齡、臨床癥狀、體征差異無統計學意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 依據《內科學》第6版［2］的規定，甲巰咪唑5 mg與丙硫氧嘧啶50 mg藥物劑量相當。A組服用甲巰咪唑10 mg/次，3次/d，連服30 d;后減量為10 mg/次，2次/d，連服15 d;然后減量為15 mg/次，1次/d，連服45 d。B組服用丙硫氧嘧啶100 mg/次，3 次/d，連服30 d;后減量為100 mg/次，2 次/d，連服15 d;然后減量為50mg/次，3次/d，連服45 d。兩組均輔以β-受體阻滯劑及升白細胞藥物治療，必要時保肝治療，此用藥種類及方法相同。治療過程中，A組共有3例患者中途退出本研究，1例因藥物過敏，2例因故未能及時復診;B組有1例患者因肝功能損害改用放射性碘治療退出本研究。

1.2.2 檢測方法 100例患者治療前、治療過程中第45天、第90天采血化驗血清促甲狀腺素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素受體抗體(TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)。血清 TSH、FT3、FT4、TPOAb 檢測試劑盒均由濰坊3V生物工程集團有限公司提供，前者為免疫放射法，后三者為放射免疫法。TRAb檢測采用放射受體分析法，進口試劑盒由天津協和醫藥科技集團有限公司提供。正常參考值范圍:FT3(3.19～9.15)pmol/L、FT4(9.11～25.47)pmol/L、TSH(0.3～5.0)μIU/mL、TPOAb ＜40 IU/mL、TRAb ＜5 U/L。

1.2.3 統計學方法 運用SPSS17.0統計學軟件，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組用藥前甲狀腺血清學檢測指標比較 見 表1。

表1 兩組用藥前甲狀腺血清學檢測指標比較(±s)

表1 兩組用藥前甲狀腺血清學檢測指標比較(±s)

組別 n TSH(μIU/mL) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TRAb(U/L) TPOAb(IU/mL)A 組 47 0.11 ±0.323 34.62 ±10.147 94.49 ±16.337 106.76 ±98.612 544.55 ±435.271 B 組 49 0.09 ±0.141 34.95 ± 8.313 95.29 ±16.213 108.99 ±92.309 536.55 ±475.785 t 0.508 -0.177 -0.242 -0.103 0.068 P(雙側)0.613 0.860 0.809 0.918 0.946

2.2 兩組用藥后甲狀腺血清學檢測指標比較 治療第45天、第90天后與治療前比較，兩組 TSH、FT3、FT4、TRAb、TPOAb 水平均降低(P 均 ＜0.05)。見表2、表3。

表2 兩組用藥第45天甲狀腺血清學檢測指標(±s)

表2 兩組用藥第45天甲狀腺血清學檢測指標(±s)

組別 n TSH(μIU/mL) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TRAb(U/L) TPOAb(IU/mL)A 組 47 0.15 ±0.270 13.16 ±4.698 31.93 ±6.821 78.79±63.965 447.36 ±432.352 B 組 49 0.06 ±0.109 16.57 ±4.637 40.24 ±6.759 81.41 ±57.079 412.32 ±418.273 t 2.028 -3.570 -5.989 -0.211 0.402 P(雙側)0.047 0.001 0.000 0.833 0.689

表3 兩組用藥第90天甲狀腺血清學檢測指標(±s)

表3 兩組用藥第90天甲狀腺血清學檢測指標(±s)

組別 n TSH(μIU/mL) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TRAb(U/L) TPOAb(IU/mL)A 組 47 1.43 ±1.777 7.78 ±4.359 19.35 ±4.670 37.47 ±23.886 341.39 ±361.565 B 組 49 0.61 ±1.120 10.63 ±4.904 27.02 ±9.287 39.41 ±24.039 333.90 ±357.629 t 2.716 -3.001 -5.132 -0.396 0.102 P(雙側)0.008 0.003 0.000 0.693 0.919

3 討論

Graves甲亢是一種較為常見的自身免疫性疾病，有藥物、手術、放射性碘治療等多種治療方法，目前在我國應用最廣泛的還是抗甲狀腺藥物(硫脲咪唑類)治療。最常用的藥物為甲巰咪唑與丙基硫氧嘧啶，二者主要通過抑制甲狀腺內的過氧化酶系統，阻斷濃集在甲狀腺的離子碘氧化成活性碘，從而使酪氨酸不能被碘化，同時阻礙碘化酪氨酸的縮合繼而抑制甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸的合成，發揮抗甲狀腺作用。

甲巰咪唑與丙基硫氧嘧啶的基本作用機理相同，甲巰咪唑5 mg與丙硫氧嘧啶50 mg藥物劑量相當。但相關研究發現，劑量相當的甲巰咪唑與丙基硫氧嘧啶在臨床運用于甲亢患者時療效不盡相同。Nakamura等［3］研究報道，Graves病患者治療 12 周時甲巰咪唑30 mg/d的療效顯著優于丙基硫氧嘧啶300 mg/d(96.5%vs 78.3%，P=0.001);黎濤［4］研究也認為，甲巰咪唑的治療效果要優于丙硫氧嘧啶。本研究結果也顯示用藥第45天和用藥第90天時甲巰咪唑的療效均顯著優于丙硫氧嘧啶，考慮兩種藥物療效的差異主要與二者藥代動力學不同有關。甲巰咪唑口服后由胃腸道迅速吸收，吸收率70%～80%，生效快，代謝慢，血漿半衰期為6～13 h，30 mg可持續作用24 h以上;丙硫氧嘧啶60%在肝內代謝，血漿半衰期為2 h，100 mg可持續作用2～3 h，500 mg可維持6～8 h［5］。由此可見甲巰咪唑在機體內的藥物作用持續性顯著優于丙硫氧嘧啶。其次，可能與甲巰咪唑含有巰基有關。有研究［6］發現，未經治療的Graves甲亢患者的血清脂質過氧化活性增強，血漿巰基和巰基裂解物水平下降，細胞內抗氧化酶活性增加，而細胞外的自由基清除系統活性不足，用甲巰咪唑治療可逆轉這些異常。此外，還可能與丙硫氧嘧啶的分子量較大有關。丙硫氧嘧啶相對分子量為170.24，而甲巰咪唑僅為114.16。分子量大可使丙硫氧嘧啶不易通過胎盤組織，在母乳中濃度也很低，這是其優點;但同時也因此影響到其在機體內的吸收及通過甲狀腺濾泡細胞膜發揮作用。雖然大劑量的丙硫氧嘧啶還有抑制甲狀腺和外周組織中脫碘酶的活性，降低甲狀腺素向三碘甲狀腺原氨酸的轉化，使血中三碘甲狀腺原氨酸減少，也不能完全抵消因血漿半衰期短、分子量大等產生的影響。

硫脲咪唑類藥物具有一定的免疫抑制作用，可以抑制B淋巴細胞合成抗體，降低血循環中甲狀腺刺激性抗體的水平，使抑制性T細胞功能恢復正常［7］;還可以減少甲狀腺特異性抗原的釋放，誘導淋巴細胞Fas配體的表達，誘導淋巴細胞凋亡，使患者的TRAb水平和黏附分子水平下降［8］。本研究結果也顯示，兩組用藥前、用藥第45天、用藥第90天TRAb均值水平呈現依次降低，TPOAb也有一定程度的下降，而且兩組間無顯著性差異，說明甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶均具有一定的免疫抑制作用。表3顯示第90天時兩組TRAb、TPOAb仍高于正常范圍，表明此類藥物的免疫抑制作用較弱，自身免疫異常的恢復滯后于甲狀腺激素水平的恢復。應用硫脲咪唑類藥物治療甲亢復發率較高，可能與其尚不能完全糾正自身免疫異常有關。

2011年美國甲狀腺協會發布的《甲亢和其他原因引起的甲狀腺毒癥診治指南》［9］指出，在Graves病的抗甲狀腺藥物治療中，除妊娠前3個月、甲狀腺危象、對甲巰咪唑治療反應差且拒絕行放射碘或手術治療等情況外，均應選擇甲巰咪唑進行抗甲亢治療。此指南雖然主要是出于甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶的不良反應考慮，但從二者臨床療效差異及藥代動力學差異考慮，也支持此觀點。

［1］Zeugswetter EK，Vogelsinger K，Handl S.Hyperthyroidism in dogs caused by consumption of thyroid-containing head meat［J］.Schweiz Arch Tierheilkd，2013，155(2):149.

［2］葉任高，陸再英.內科學［M］.6版.北京:人民衛生出版社，2004:733.

［3］Nakamura H，Noh JY，Itoh K，et al.Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves’disease［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92(6):2157-2162.

［4］黎濤.甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶治療Graves甲狀腺機能亢進癥療效觀察［J］吉林醫學，2013，34(27):5608-5609.

［5］龍焜.臨床藥物手冊［M］.北京:金盾出版社，1994:819-820.

［6］Komosiuska-Vasssev K，Olczyk K，Kucharz Ej，et，al.Free radical activity and antioxidant defense mechanisms in patients with hyperthyroidism due to Graves’disease during therapy［J］.Clin Chim Acta，2000，300(1-2):107-117.

［7］杜洪泉，劉玉，賈愛華，等.丙基硫氧嘧啶與甲巰咪唑對Graves病患者細胞因子的影響［J］.中華內分泌代謝雜志，2012，28(9):737-740.

［8］Cooper DS .Antithyroid drugs［J］.N Engl J Med，2005，352(9):905-9l7.

［9］Bahn Chair RS，Burch HB，Cooper DS，et al.Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis:management guidelines of the A-merican Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists［J］.Thyroid，2011，21(6):593-646.