短暫后循環缺血患者腦白質變性嚴重程度的相關因素分析

牛寶豐，周衛東，尹曉明，劉長春，郝麗梅

(煤炭總醫院，北京100028)

短暫后循環缺血(PCI)，即椎—基底動脈系統短暫性腦缺血發作，作為卒中的預警信號近年來得到廣泛關注。很多短暫 PCI患者伴腦白質變性(LA)，伴LA的短暫PCI患者比不伴LA的短暫PCI患者更易發生腦梗死［1］;并且 LA與腦微出血(CMBs)密切相關，其存在預示著較高的顱內出血(ICH)風險［2］，是高血壓及淀粉樣腦血管病(CAA)的標志。短暫PCI患者常規選擇抗血小板治療，但伴嚴重LA者抗血小板治療發生顱內出血的風險相對較高;嚴重LA患者如何合理應用抗血小板藥物，尚無指南推薦。本研究通過分析短暫PCI患者LA嚴重程度的獨立相關因素，有助于腦梗死及抗血小板相關顱內出血的防治。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 連續選取2011年5月～2014年5月入住煤炭總醫院行頭顱MRI檢查的短暫PCI患者313例，其中男143例、女170例，年齡50～93(68.04 ±10.36)歲，均符合短暫 PCI的診斷［3］，排除單純性復視、偏頭痛發作、非腔隙性腦梗死、陳舊性腦出血、凝血障礙、血管炎、多發性硬化、代謝及中毒性腦病、全身感染、惡性腫瘤及臟器衰竭者。對入組患者分別進行頭顱MRI資料Wahlund改良LA分級(ARWMC)評分［4］，評分越高LA越嚴重。其中，0分150例、1分94例、2分37例、3分32例。

1.2 方法 收集入組患者性別、年齡、心電圖RV5+SV2，血 TC、TG、HDL、LDL、尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)、HbA1C、CRP、葉酸、維生素 B12及是否有頸動脈斑塊等指標。計量資料以±s表示;二分類計數資料:性別(0，女;1，男)，頸動脈超聲(0，正常;1，頸動脈斑塊)。應用SPSS16.0統計軟件，對計量資料(年齡、心電圖 RV5+SV2、TC、TG、HDL、LDL、尿酸、Hcy、HbA1C、CRP、葉酸、維生素 B12)與 ARWMC 評分進行Spearman相關分析，對計數資料(性別、頸動脈斑塊)與ARWMC評分進行Kendall相關分析(P＜0.1為差異有統計學意義);對相關分析篩選有統計意義的變量，進行有序多分類Logistic回歸分析(P＜0.05為差異有統計學意義)。

2 結果

2.1 Spearman或Kendall相關分析結果 結果顯示，年齡、性別、心電圖 RV5+SV2、頸動脈斑塊、CRP、HDL、Hcy、葉酸與短暫 PCI患者 LA嚴重程度相關(P均＜0.1)。見表1。

2.2 有序多分類Logistic回歸分析結果 對上述相關分析有統計學意義的變量進行有序多分類Logistic回歸分析，結果未發現心電圖 RV5+SV2、CRP、Hcy、性別與短暫PCI患者LA嚴重程度的獨立相關性(P均 ＞0.05)，而年齡、HDL、葉酸、頸動脈斑塊形成與短暫PCI患者LA嚴重程度獨立相關 (P均＜0.05)。見表2。由表可見，在50歲以上患者年齡每增加1歲，LA嚴重程度(ARWMC評分0～3分，下同)增加11.9%(8.9%～14.9%);血漿 HDL 每增加 1 mmol/L，LA 嚴重程度降低 61%(3.3%～84.3%)，血漿葉酸水平每增加1 ng/L，LA嚴重程度降低8.6%(2.6%～14.4%)，頸動脈斑塊形成者為無頸動脈斑塊者LA嚴重程度的5.023(2.672～9.440)倍。

表1 Spearman或Kendall相關分析結果

3 討論

本研究提示，年齡、有無頸動脈斑塊及HDL、葉酸水平與短暫PCI患者LA嚴重程度獨立相關。文獻［5，6］描述高齡為LA的危險因素，為腦白質區供血的小穿通動脈多為缺乏側支循環的終支，高齡者腦小血管病(CSVD)危險因素隨時間累積，可造成腦血流自動調節功能受損［7］。另外，高齡者常伴有年齡相關的腦萎縮，腦白質區域血管周圍間隙(VRS)擴張，以上病理損害均可導致 LA。文獻描述［8，9］，頸動脈斑塊脂質比例及頸動脈壁厚度與LA相關，一定程度上支持本研究結論。頸動脈斑塊多累及頸動脈竇，可影響頸動脈竇壓力感受性反射，降低機體對急驟變化血壓的緩沖能力;而與頸動脈斑塊及低HDL水平密切相關的動脈硬化可導致血管順應性降低，亦可降低機體對血壓急驟變化緩沖能力。在動脈硬化及頸動脈狹窄的基礎上，血壓波動可導致靠側支循環維持功能的腦區反復缺血;在長期高血壓引起的腦白質區域小穿通動脈結構重塑和腦血流自動調節功能的喪失的基礎上，反復發作的血壓波動可導致 LA［10，11］。而 HDL 可穿透動脈內膜，將沉積于血管壁的脂質斑塊成分轉運回肝臟，并修復血管內皮，具有抗動脈硬化作用［12］，可能為 HDL與LA嚴重程度呈負相關的機制。劉險峰等［13］的研究結論(葉酸水平與LA嚴重程度呈負相關)與本研究結論相符。葉酸可降低腦小血管病的發病率［14］，進而減少缺血性LA的發生，可能是葉酸水平與LA嚴重程度呈負相關的機制。

表2 有序多分類Logistic回歸分析結果

本研究與以往報道較多的女性為LA的危險因素相矛盾，但進一步印證了Simoni等［1］的研究結論(校正混雜因素后男女LA發生率差異無統計學意義)。本研究用心電圖RV5+SV2這一指標反映患者長期真實血壓水平，但高血壓是LA的危險因素已經被眾多研究證實，本研究的陰性結論印證了心電圖RV5+SV2反映患者長期真實血壓水平敏感性較差［15］。HbA1C可代表近8～12周平均血糖水平，即相對長期的血糖水平。但本研究得到陰性結論可能原因為，HbA1C不能有效反映與腦小血管病變密切相關的高血糖暴露累積時間，或由于無法完全排除入組患者近期胰島素等降糖藥物應用對患者血HbA1C水平的影響。

雖然在統計分析時對混雜因素進行了校正，但回顧性研究對獨立相關因素的論證強度較弱。本研究也存在各種不可控偏倚，如伯克森偏倚和奈曼偏倚等。另外，收集的各種臨床資料對待篩查指標的代表性較差。例如，入組患者雖排除了干擾CRP水平的血管炎、全身感染等，但很難排除慢性炎癥對患者CRP水平的干擾，而眾多因素均可使CRP值非特異性上升，其值可數倍于小動脈硬化相關炎癥的CRP水平［16］;也無法排除入組患者飲食因素及口服維生素制劑對血漿葉酸、維生素 B12、尿酸、TC、TG等水平的影響;無法排除利尿劑、腎功能及酒精等對血漿尿酸水平的影響［17］;無可測量的代表患者長期CRP、HDL、LDL、TC、TG、Hcy、尿酸、維生素 B12、葉酸的指標，只能用患者住院測量值代替。以上回顧性研究無法克服的因素，均影響本研究結論的外推性。

綜上所述，年齡、有無頸動脈斑塊、HDL及葉酸水平可能與短暫PCI患者LA嚴重程度獨立相關。因此，預防頸動脈斑塊形成及充足的膳食葉酸供應可能對短暫PCI患者LA的預防有積極意義。

［1］Simoni M，Li L，Paul NL，et al.Age-and sex-specific rates of leukoaraiosis in TIA andstrokepatients:population-based study［J］.Neurology，2012，79(12):1215-1222.

［2］Puneet K，Andreas C，David JW.Cerebral microbleeds:a new dilemma in stroke medicine［J］.JRSM Cardiovasc Dis，2012，1(8):2048004012474754.

［3］中國后循環缺血專家共識組.中國后循環缺血的專家共識［J］.中華內科雜志，2006，45(9):786-787.

［4］Wahlund LO，Barkhof F，Fazekas F，et al.A new rating scale for age-related white matter changes applicable to MRI and CT［J］.Stroke，2001，32(6):1318-1322.

［5］Zhang S，Kang X.Investigation of the risk factors for leukoaraiosis(LA)［J］.Asia Pac J Public Health，2013，25(Suppl 4):64-71.

［6］Miki Y，Sakamoto S.Age-related white matter lesions(leukoaraiosis):an update［J］.Brain Nerve，2013，65(7):789-799.

［7］ Pantoni L.Pathophysiology of age-related cerebral white matter changes［J］.Cerebrovasc Dis，2002，13(Suppl 2):7-10.

［8］Saba L，Raz E，Grassi R，et al.Association between the volume of carotid artery plaque and its subcomponents and the volume of white matter lesions in patients selected for endarterectomy［J］.AJR Am J Roentgenol，2013，201(5):747-752.

［9］Saba L1，Pascalis L，Sanfilippo R，et al.Carotid artery wall thickness and leukoaraiosis:preliminary results using multidetector row CT angiography［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2011，32(5):955-961.

［10］Robert B，Daroff GM，Fenichel JJ，et al.Bradley's Neurology in Clinical Practice［M］.Saunders:Philadelphia，USA，6th ed，2012:1569-1571.

［11］Martin AS，Steven F，et al.Office practice of neurology［M］.Elsevier Science:Philadelphia，USA，2nd ed，2003:312.

［12］Toth PP.Cardiology patient page.The"good cholesterol":highdensity lipoprotein［J］.Circulation，2005，111(5):89-91.

［13］劉險峰，張國華.缺血性腦白質疏松癥患者血漿同型半胱氨酸、血清葉酸及維生素B12水平的變化［J］.解放軍醫學雜志，2007，32(5):525-526.

［14］Hassan A，Hunt BJ，O'Sullivan M，et al.Homocysteine is a risk factor for cerebral small vessel disease，acting via endothelial dysfunction［J］.Brain，2004，127(Pt 1):212-219.

［15］Goldman L，Andrew I.Goldman's Cecil Medicine［M］.Saunders:Philadelphia，USA，24th ed，2012:275-485.

［16］Lloyd DM，Liu K，Tian L，et al.Narrative review:assessment of C-reactive protein in risk prediction for cardiovascular disease［J］.Ann Intern Med，2006，145(1):35-42.

［17］Sun SZ，Flickinger BD，Williamson-Hughes PS，et al.Lack of association between dietary fructose and hyperuricemia risk in adults［J］.Nutr Metab(Lond)，2010(7):16.