阿托伐他汀致轉氨酶異常升高的主動監測研究

裴 斐，陳 超，郭代紅(解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853）

阿托伐他汀是一種新型的HMG-CoA還原酶抑制劑，具有同時降低膽固醇、低密度脂蛋白及三酰甘油的作用，具備降脂作用強、維持時間長等優點，已被廣泛用于心腦血管病的預防和治療，連續10年位列全球藥品銷量第一。隨著臨床的廣泛應用，其藥品不良反應尤其是導致轉氨酶異常的報道也日趨增多[1]，本文利用我院自主研發的住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統[2-3]，開展對住院患者口服阿托伐他汀片導致肝臟轉氨酶異常升高的主動監測研究，為藥品安全風險防范中的重點監測工作方向提供思路和參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

依托于醫院信息系統的住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統，回顧性隨機調取2013年4月1日至2013年6月1日期間解放軍總醫院的住院患者。通過住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統的主動監測結果，由專職臨床藥師和藥品不良反應專職人員結合臨床藥學工作站，綜合評價患者的個體化情況，對住院患者服用阿托伐他汀后發生的轉氨酶異常升高情況進行關聯性評價。

1.2 阿托伐他汀致轉氨酶異常升高主動監測的事件配置器參數設置

根據阿托伐他汀鈣片（立普妥）的說明書，該藥引起的肝損害主要表現為肝膽異常，包括肝轉氨酶升高、藥物性肝炎和肝損害。其中，肝轉氨酶升高常為一過性、可逆性，對于轉氨酶持續升高超過正常值3倍以上，應立即停藥，必要時給予保肝藥物治療。及早發現、及時停藥是防止阿托伐他汀相關性肝損害的關鍵。因此，配置器的參數選擇為入院時轉氨酶正常，用藥后升高至正常值上限2倍以上的患者，與此同時，臨床藥師可在轉氨酶升高至停藥標準前，通過主動監測系統的病例預警進行有效干預，臨床藥師結合該患者的轉氨酶進展情況，積極評估該患者繼續用藥以及保肝治療的必要性。詳見圖1。

圖1 阿托伐他汀導致轉氨酶異常升高主動監測的事件配置器Fig 1 The event configurator of abnormally elevated transaminase caused by atorvastatin

1.3 病例入選標準

所有患者服用阿托伐他汀鈣片（立普妥）；年齡≥18歲；臨床資料及用藥醫囑完整、準確、可靠。

1.4 病例排除標準

排除基礎疾病為不同程度的肝功能不全患者，即入院診斷中包括肝功能不全、肝功能衰竭的住院患者；在整個住院期間血生化檢測只有1次的患者。

2 結果

2.1 病例篩查結果

應用住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統，回顧性調取2013年4月1日至2013年6月1日期間口服阿托伐他汀的所有病例，共1181名住院患者（1215例次）。按照病例排除標準共排除病例982例次，實際篩查病例233例次。其中，男性患者160例次，女性患者73例次。233例次患者的平均年齡為（65.46±13.72）歲，詳見表1。

表1 233例次患者的年齡分布Tab 1 Age distribution of 233 patients

2.2 病例再評價結果

按照事件配置器參數標準，該系統對233例次入院病例的陽性預警病例為26例，依托住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統自動提取HIS系統中26例陽性預警病例患者用藥醫囑、合并用藥、檢驗指標變化情況，由專職臨床藥師和專職藥品不良反應監測人員的關聯性評價結果為：很可能2例，可能15例，可能無關9例，人工再評價后的實際陽性病例為17例次（其中男性12例次，女性5例次），住院患者口服阿托伐他汀后導致轉氨酶異常升高的主動監測的預警陽性率為65.38%（17/26），實際陽性發生率為1.40%（17/1215），詳見圖2。

阿托伐他汀在臨床的常用劑量為20 mg，結合患者的個體情況，對233例次的病例進行劑量分析，發現20 mg劑量組有202例次，17例陽性病例中也以20 mg劑量組為主。但是人工關聯性評價結果為很可能的病例均為40 mg劑量組。詳見表2。繼續對26例陽性預警病例進行分析，結果表明

表2 233例次預警病例的關聯性評價結果.例Tab 2 Results of relevance evaluation of 233 warning cases. case

在服用阿托伐他汀期間，合并其他藥物品種數量較多（包括臨時用藥），詳見表3。

3 討論

3.1 轉氨酶異常升高與患者性別以及合并用藥的關聯性

轉氨酶異常升高是他汀類藥物主要的不良反應之一[4-5]。本研究結果顯示該不良反應的發生率在男女性別中有一定的差異，實際篩查病例233例次，其中，男性患者160例次，占68.67%，17例次的陽性病例中男性12例次[5]，占70.59%。

表3 26例陽性預警病例的合并用藥情況.例Tab 3 Drug combination of 26 positive warning cases. case

大規模實驗表明，服用他汀類藥物引起肝臟轉氨酶升高呈劑量相關性[6]。本研究中233例次預警病例40 mg劑量組有21例次，陽性病例4例次，占19.05%，20 mg劑量組有202例次，陽性病例11例次，占5.45%，所得結果與大規模的臨床研究基本相符。

本研究也發現，阿托伐他汀所致轉氨酶異常升高的17例次病例中，患者的年齡均在30歲以上。其中，51 ～ 60歲組所占比例最大，為6例次，占35.29%；大于60歲組為7例次，占41.18%；年齡大于50歲組，合計共占76.47%。所得結果與文獻[6]研究結論類似。分析原因應為老年人的代謝分解與解毒能力較年輕人明顯降低，易受到藥物的損害；同時，機體自身調節和免疫功能也降低，影響藥物代謝；肝藥酶合成減少，血漿半衰期延長，易導致藥品不良反應的發生；另外，老年患者合并用藥多也是導致不良反應發生的重要因素。

3.2 系統的監測結果與藥品說明書結果的差異分析

通過本系統的主動預警與人工篩查相結合，住院患者口服阿托伐他汀后導致轉氨酶異常升高的主動監測的實際陽性發生率為1.40%，高于阿托伐他汀（立普妥）說明書中轉氨酶升高的比例（0.4%），可能與本研究中剔除病例較多有關。本研究抽取的1181名住院患者（1215例次）中剔除病例982例次，實際篩查病例233例次，實際篩查病例數量遠少于剔除樣本數量，造成分析實際篩查病例的結果未能真實的反應全部抽取病例的實際情況。當然也不排除阿托伐他汀導致的轉氨酶異常升高的實際發生率高于藥品說明書中發生率的情況。

總之，阿托伐他汀作為目前臨床最常用的基本藥物之一，臨床藥師應關注其常見不良反應和嚴重的不良反應（如橫紋肌溶解癥）的發生，對于可能導致停藥的轉氨酶異常升高也應密切關注。住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統可有效的對阿托伐他汀導致的轉氨酶異常升高進行預警，不失為臨床藥師開展臨床實踐工作的得力助手。