沙利度胺與甲氨喋呤及益賽普聯合應用治療類風濕關節炎的療效觀察

曾昭球

廣東省第二人民醫院風濕免疫科，廣東廣州 510317

類風濕關節炎是以關節慢性、對稱性破壞、滑膜炎和血管翳形成為特征的自身免疫性疾病，該病主要好發于中年女性，如不能得到及時控制與治療將會造成終身殘疾[1]。目前臨床上主要以甲氨喋呤及益賽普聯合應用進行治療為主，但是對于重癥患者該療法有起效慢、效果不明顯等缺點，近年來有研究發現沙利度胺可以有效防止血管再生，骨質溶解等[2]。該院通過對2011年5月—2013年4月收治的病人進行分組研究，旨在評價沙利度胺與甲氨喋呤及益賽普聯合應用治療類風濕關節炎的臨床療效，取得了較好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的類風濕關節炎患者48 例，隨機分為兩組，其中觀察組24 例，男性7 例，女性17 例，年齡（43.1±3.7）歲，病程（5.1±1.7）年，對照組24 例，其中男性11 例，女性13 例，年齡（44.3±4.1）歲，病程（4.9±1.9）年，兩組患者均為確診的類風濕關節炎患者，且入院時DAS28 評分均為高度患者，該研究經與患者溝通得到患者知情同意，且通過該院倫理委員會審批。

1.2 方法

所有患者均接受益賽普（國藥準字S20050058 ） 50 mg 皮下注射，1 次/周，同時口服甲氨蝶呤片（國藥準字h19983205）10 mg 1 次/周，觀察組在開始時給予沙利度胺（國藥準字H32026129）口服，從小劑量（50 mg/d）開始，依患者耐受程度緩慢加量，直至150 mg/d。每月門診復查1 次，隨訪內容包括：關節腫脹數、關節壓痛數疼痛、疲勞程度模擬評分（VAS)和紅細胞沉降率（ESR)，根據這4 個數據計算得出類風濕關節炎疾病活動性評分（DAS28），同時檢測類風濕因子(RF)的水平，6 個月后檢查復發情況。

1.3 療效評價標準

復發：6 個月后復查時DAS28 評分與益賽普治療時所達到的DAS28 最低值相比增加2 分或以上，或達到治療前DAS28 分值的80%[3]。

1.4 統計方法

采用SPSS17.0 統計軟件進行分析，計量資料用均數±標準差形式（±s）表示，兩組關節疼痛數、腫脹數、VAS、CRP、ESR 及RF比較使用t 檢驗，計數資料復發情況比較使用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者DAS28 評分比較

觀察組DAS28 評分明顯優于對照組，比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表2 兩組患者治療后各指標變化比較（±s）

表2 兩組患者治療后各指標變化比較（±s）

注：觀察組（n＝1）；對照組（n＝2）。

關節腫脹數（個）關節壓痛數（個）VAS（分）ESR（mm/h）RF（IU/mL）觀察項目16.1±5.9 16.2±5.7 19.7±7.3 19.5±7.1 7.6±3.1 7.9±3.2 53.5±22.9 54.1±22.7 60.2±15.2 61.1±15.0治療前12.1±3.2 13.4±4.4 17.3±5.9 18.1±6.2 5.7±2.3 6.1±2.7 38.5±19.0 44.6±20.1 55.3±14.2 57.8±14.9治療1 個月10.3±2.7 12.1±2.5 13.3±3.7 15.9±4.2 4.5±2.1 5.5±2.5 29.1±15.9 39.6±17.9 47.9±10.7 52.1±13.6治療2 個月7.5±2.1 9.2±2.7 9.2±2.4 12.3±3.3 3.4±1.3 4.7±2.3 20.2±11.7 31.7±15.5 41.7±7.6 50.5±11.6治療3 個月4.1±1.1 7.9±2.8 6.5±2.0 10.5±2.9 3.1±1.1 3.9±2.0 17.6±9.1 27.5±13.1 35.8±6.1 49.1±9.9治療4 個月2.1±1.0 5.4±2.3 3.7±1.9 7.2±2.7 2.4±0.7 3.3±1.7 15.4±7.9 24.1±11.1 32.7±6.9 47.2±7.9 1.9±0.7 3.2±1.7 2.4±1.1 4.3±1.5 1.7±0.3 2.9±1.5 13.9±6.7 20.5±9.4 30.1±5.5 44.3±7.2治療5 個月 治療6 個月

表1 兩組患者DAS28 評分比較

2.2 兩組患者治療后各指標變化比較

觀察組關節疼痛數、腫脹數、VAS、CRP、ESR 及RF 降低程度均明顯優于對照組，比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組患者6 個月后復發比較

6 個月后，觀察組復發2（8.3%）例，對照組復發4（16.7%）例，兩組患者復發情況比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

類風濕關節炎為一種特殊類型的自身免疫性疾病，其基本病理特征為慢性滑膜炎和血管翳形成，發展至后期還會有軟骨的溶解[4]。目前臨床治療方面主要以消除炎癥，減輕晨僵、關節腫脹和抑制血管翳形成，減少骨關節的破壞為主，所以多使用甲氨蝶呤和益賽普聯合應用進行治療[5]。甲氨蝶呤是體液免疫抑制藥物藥物，能抑制二氫葉酸還原酶，使得嘌呤合成受阻[6]。從而減少胸腺嘧啶的合成，減少中性粒細胞合成炎癥因子，從而消除炎癥反應[7]。有研究顯示，益賽普可以競爭性的與血中TNF-α 結合，而TNF-α 是公認的在類風濕關節炎中的一個重要炎性介質[8]。其參與的多種炎性反應可以直接對骨質進行破壞，益賽普阻止其與細胞膜表面TNF 受體結合，減輕炎癥反應，經過12 個月的治療后觀察組ESR 降低為 （30±11）mm/h，遠遠強于對照組的（80±24）mm/h[9]。甲氨蝶呤和益賽普聯合應用可以從根本上減輕類風濕關節炎患者癥狀，但是有研究顯示，其起效較慢，降低血液內炎癥因子作用較弱[10]。沙利度胺屬于谷氨酸衍生物，饒詠梅等學者[7]的研究表明，沙利度胺可以直接引起外周血單核細胞凋亡，從而減少TNF-α 等炎癥因子的釋放，同時其可以提高T 細胞和自然殺傷細胞的數量，增加細胞免疫的作用[11]。沙利度胺還可以抑制血管翳的形成，主要通過抑制對堿性成纖維細胞因子(bFGF)、胰島素樣生長因子-1 和FGF- 2 的表達來實現[12]。在我們的研究中發現，使用了沙利度胺的觀察組的患者的DAS28 評分于第1 個月復查是即開始降低，于用藥后3 個月出現明顯降低，且降低程度始終高于僅使用甲氨蝶呤和益賽普的對照組，說明加用沙利度胺可以有效提高甲氨蝶呤和益賽普的療效。在減輕癥狀方面，觀察組在用藥后4 個月疼痛或腫脹的關節數明顯減少，有部分患者全身僅3 個左右關節疼痛，且兩組患者關節疼痛數、 腫脹數、VAS、CRP、ESR 及RF 降低程度均明顯優于對照組，說明沙利度胺殺滅外周血單核細胞的作用在類風濕關節炎中能有效降低血液中炎癥因子濃度，并減輕患者癥狀。6 個月后，觀察組復發2（8.3%）例，對照組復發4（16.7%）例，兩組患者復發情況比較差異有統計學意義(P＜0.05)，加用了沙利度胺的觀察組復發例數明顯少于對照組。

綜上所述，沙利度胺與甲氨喋呤及益賽普聯合應用治療類風濕關節炎的療效好，可以明顯改善患者關節腫脹、疼痛等臨床癥狀，并降低血液內炎癥因子含量，復發情況少，值得在臨床上予以推廣。

[1] 趙寶利, 黃可兒, 趙敏.類風濕關節炎中醫辨證分型的判別分析[J].中華中醫藥雜志, 2012, 27(1): 240-242.

[2] 羅心靜, 莫選榮, 周玲玲.TNF-α 誘導類風濕關節炎滑膜細胞NFκB 信號通路活化的探討[J].免疫學雜志, 2012, 28(4): 321-323.

[3] 鄒晉梅, 楊靜, 鄧代華.沙利度胺聯合來氟米特與甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的療效觀察[J].當代醫學, 2012, 18(16): 58-60.

[4] 陳芳瑩, 吳寬裕.研制類風濕關節炎中醫療效測評量表的意義[J].中國中醫基礎醫學雜志, 2012, 18(10): 1077-1079.

[5] 陳臘霞, 王燕燕.中醫藥治療類風濕關節炎的研究進展[J].中國藥房,2013, 24(15): 1420-1422.

[6] 黃嘉, 黃慈波.類風濕關節炎的診斷治療進展[J].臨床藥物治療雜志,2010, 8(1): 1-5.

[7] 饒詠梅, 劉琳, 李美榮, 等.益賽普聯合甲氨喋呤治療類風濕關節炎療效觀察[J].中國醫療前沿, 2013, 8(16): 16.

[8] 李霞.IL-23 在類風濕關節炎滑膜成纖維細胞RANKL 表達中的作用[J].中國老年學雜志, 2010, 30(2): 161-162.

[9] 高亞賢, 郭亞春, 肖麗君, 等.穿山龍總皂苷含藥血清對IL-17 和TNF-α 誘導的大鼠滑膜細胞株RSC-364NF-κB p65 活性, STAT3及VEGF mRNA 表達的影響[J].免疫學雜志, 2012, 28(10): 848-852.

[10] 官曉紅, 陶黎, 劉瀟瀟, 等.沙利度胺聯合甲氨蝶呤與來氟米特治療重度類風濕關節炎療效觀察[J].實用醫院臨床雜志, 2013, 10(2):78-80.

[11] 徐建萍, 郭粉娥.益賽普聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎療效觀察[J].現代中西醫結合雜志, 2010, 19(13): 1609-1610.

[12] 甘江, 胡世耀, 敖志文, 等.甲氨蝶呤聯合益賽普治療類風濕關節炎的療效觀察[J].江西醫藥, 2011, 46(5): 440-441.