甲鈷胺聯合血栓通治療糖尿病周圍神經病變的安全性和有效性分析

余正+李海濤

[摘要] 目的 結合目前所有的相關研究，對甲鈷胺聯合血栓通治療糖尿病周圍神經病變的安全性和有效性進行系統評價。 方法 本研究檢索了Medline、Embase、臨床對照試驗中心注冊數據庫、萬方、CNKI、VIP和中國生物醫學文獻數據庫，檢索年限到2011年9月截止。納入的文獻包括血塞通和甲鈷胺聯合用藥與甲鈷胺單獨用藥比較的隨機對照驗。兩位研究者獨立篩選文獻，對納入的文獻進行質量評估和異質性檢驗，并進行亞組分析。 結果 最終符合納入標準的文獻共7篇。Meta分析結果顯示，用血栓通治療糖尿病周圍神經病變（DPN）患者腱反射及自覺癥狀有顯著改善（RR 1.90；95% CI 1.65～2.18）。亞組meta分析也顯示，血栓通能緩解臨床癥狀，即短療程（RR 2.15；95% CI 1.77～2.62）和長療程（RR 1.48；95% CI 1.23～1.78）；小劑量血栓通（RR 1.86；95% CI 1.44～2.39）和大劑量血栓通（RR 1.62；95% CI 1.15～2.28）；神經傳導速度指標（RR 1.86；95% CI 1.52～2.27）和無神經傳導速度（RR 1.90；95% CI 1.29～2.78）。不良反應方面，由于數據不完整，難以進行定量分析。 結論 血栓通作為輔助療法對治療糖尿病周圍神經病變可能有效，但由于納入的研究存在方法學質量方面的缺陷及樣本量太小，并不能明確的得出血栓通對糖尿病周圍神經病變有效的結論。我們需要更多高質量、大規模的臨床隨機對照試驗來進一步證實血栓通的安全性和有效性。

[關鍵詞] 甲鈷胺；血栓通；糖尿病周圍神經病變；系統評價；Meta分析

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）19-75-06

當前隨著糖尿病周圍神經病（DPN）患病率不斷增加，這一重要的公共衛生問題引起了人們的普遍關注。研究證實維生素B12通過降低血清同型半胱氨酸，作為維生素B12輔酶形式之一的甲鈷胺，能加快周圍神經的產生而改善 DPN患者癥狀[1-3]。血栓通注射液主要成分是三七總皂甙（PNS），已有研究證明PNS能夠抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的產生[4]。一些研究表明，血栓通注射液可以用于神經系統疾病[5-8]。現在許多臨床試驗已經開始使用血栓通作為一種輔助藥物治療DPN。然而，關于這一問題已發表的研究樣本量都比較小，這可能會導致研究結果的不一致；而單個研究并沒有足夠大的樣本量來支撐形成一個較明確的結論[9]。為此，本文通過系統分析和Meta分析來對血栓通對DPN的有效性和安全性進行評估，進而總結當前的研究成果并指導今后的研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究檢索的數據庫主要包括有英文數據庫MEDLINE，EMBASE和臨床對照試驗中心注冊數據庫（CENTRAL），以及中國萬方數據庫，CNKI，VIP和中國生物醫學文獻數據庫。檢索年限為2011年9月。檢索中文關鍵詞有：“糖尿病周圍神經病變”“DPN”“糖尿病性神經病”“血栓通”“田七”“三七”“三七皂苷”“三七皂甙”“PNS”“甲鈷胺”“維生素B12”。檢索英文關鍵詞有：“diabetic peripheral neuropathy”，“DPN”，“diabetic neuropathy”，“Quantong”，“Panax insectologist”，“San qi”，“insectologist saponins”，“P.Insectologist saponins”，“PNS”，“Cobalamine”，“calamine”，“Olmec”，“MeB12”。并進行了文獻追溯和手工檢索，但不包括灰色文獻。

1.2 研究方法

本次系統評價依照Cochrane 手冊的評價標準進行[10]。該評價過程沒有起草協議。

1.3 文獻篩選

文獻的篩選由兩名研究者獨立進行。通過閱讀文章標題和摘要進行初次篩選，再通過閱讀全文進行二次篩選。如果兩個研究者都不確定這篇文章是否應該被納入，則需要再次閱讀全文，然后再經討論決定該文獻是否被納入。若討論仍存在分歧不能達成一致意見則由第三位研究者終審裁定。然后按照文獻納入標準，通過閱讀所有文獻的全文來篩選相關文獻。文獻納入標準：（1）患者：18歲及以上患有DPN；（2）治療措施：實驗組血栓通和甲鈷胺聯合治療，對照組甲鈷胺單獨治療；肌內注射或靜脈注射給藥；（3）每組參加人數至少應為15人；（4）只納入以中文或英文發表的文獻，排除非隨機試驗、病例報告、臨床觀察或口服血栓通膠囊進行研究的報告。如果兩個或多個文獻采用了相同的數據，則納入最新發表文獻的數據。

1.4 數據提取

標準化的數據提取表由研究小組制定。兩位研究者獨立完成，一位研究者負責最初的數據提取，而另一位研究者負責檢驗第一位研究者提取的數據。從納入的研究中提取的信息包括第一作者姓名、出版年份、干預措施、方法（如研究設計）、參與者（如患者是否有資格被列入審查總人數、受訪者的特征）和結果。關于退出或缺失的隨訪數據，在可能的情況下提取，以便進行意向性治療分析。納入文獻的數據存在的不足或有缺失則聯系文獻作者查明。

1.5 質量評估

根據Cochrane偏倚風險評估工具[10]和Jadad量表[11]。對文獻的質量進行評估，評估的內容主要包括：隨機序列的產生（例如，詳細描述用于產生分配序列的方法，1分），雙盲（即雙盲，1分；致盲的描述，增加1分），退出隨訪的描述（即說明數量和每組退出的原因，1分）。得分為0～2分被認為是“低質量”文獻，而3～5分則被認為是“高質量”文獻。

1.6 臨床指標

臨床治療效果是納入文獻的[12]一個標準化的和可重復的唯一指標，因此將其選為本分析的主要指標。臨床治療效果分為三個等級，即顯效，有效和無效。顯效的表現為自覺癥狀消失，正常腱反射恢復。有效定義為自覺癥狀緩解和腱反射改善。無效的患者沒有自覺癥狀和腱反射的改善。將顯效和有效合并為有效，計算得出有效率，以評估治療措施的效果。此外，不良反應如惡心、腹瀉和嘔吐被選為次要的研究結果。endprint

1.7 數據分析

本文應用Cochrane 協作網提供的Rev Man5.1 軟件對血栓通治療DNP的臨床研究文獻進行Meta分析。分類變量用頻率表示。統計分析基于每個研究DNP患者數量和干預措施有效或顯效例數的2×2表進行。通過Cochrane檢驗和希金斯I2統計[13-14]進行異質性檢驗。如果Q-檢驗P<0.10并且I2>50%，則認為研究間存在異質性。合并納入的數據結果，計數資料使用計算合并的相對危險度（Risk Ratio，RR）值和95%可信區間（Confidence Interval，CI）。如果不存在異質性，可采用固定效應模型[10，15]合并效應量。反之，則用隨機效應模型合并效應量[10，15]。同時對治療時間（短療程為≤20d、長療程為>20d），血栓通的用量（低劑量為0.4g、

2 結果

2.1 篩選結果

檢索共得到文獻53篇，排除重復文獻12篇。通過閱讀文章標題和摘要排除文獻20篇。通過閱讀全文，并按照納入和排除標準進行嚴格篩選，最后共納入7篇文獻。文獻的篩選過程，見圖1。

納入的7篇文獻[16-22]均來自中文期刊，共有519例DPN患者，實驗組274例，對照組245例。納入研究的文獻特征見表1。

納入研究的樣本量大小介于22～59例之間。

各研究的治療時間變化較大，從14～42d不等。各研究之間存在高度異質性。有4篇文獻只采用主觀癥狀作為臨床指標，而在其他3篇文獻中，將主觀癥狀和神經傳導速度都作為臨床指標。雖然實驗組和對照組中甲鈷胺的治療劑量都為500μg/d，但血栓通的劑量卻存在差異，范圍從0.4～1.0g不等。所有納入的文獻[16-22]在試驗中均沒有出現退出隨訪或數據缺失的問題。運用Jadad量表和Cochrane風險工具對納入的研究進行方法學質量評估，結果顯示所有的文獻均為低質量研究。文獻的方法學質量評估結果，見表2。

2.2 分析結果

Meta分析結果顯示，實驗組的有效率為87%（239/274），對照組的有效率為46%（113/245）。異質性檢驗結果無統計學意義（P=0.07，I2=49%），故采用固定效應模型合并效應量。血栓通治療糖尿病周圍神經病變患者的臨床癥狀改善具有顯著性差異（RR1.90，95%CI 1.65～2.18）。具體結果見圖2。可能存在的發表偏倚見圖3。目測漏斗圖兩側對稱，并通過Egger測試進一步證實了該結論（P=0.100）。

血栓通治療DPN亞組Meta分析的影響因素見表3。關于治療持續時間，以20d作為數據的分界點。該分析的四篇文獻中，治療持續時間不到20d的結果顯示血栓通治療DPN效果顯著（RR 2.15，95%CI 1.77～2.62）。另外3篇文獻治療持續時間超過20d，合并結果分析也顯示同樣的結果（RR 1.48；95%Cl 1.48～1.23），并且該亞組分析完全沒有異質性問題。有神經傳導速度指標（RR 1.86，95%CI 1.52～2.27）和無神經傳導速度指標（RR 1.93，95%CI 1.59～2.35）的亞組分析顯示血栓通對DPN作用顯著。與對照組相比較，實驗組血栓通低劑量（0.4g）與高劑量（0.5g）的亞組分析結果均顯示其有效率增加；RR值分別等于1.86（95%CI 1.44～2.39）和1.62（95%CI 1.15～2.28）。

納入文獻的不良反應數據不足以進行定量分析。兩篇文獻表明治療期間沒有發生不良反應，而另外5篇文獻則沒有提及不良反應。

3 討論

Meta分析結果表明，聯合血栓通治療的實驗組有效率約為對照組的1.90倍。對劑量、療程和觀察指標的亞組分析也顯示聯合血栓通治療對DPN有顯著作用。由于DPN的患者的死亡風險與高患病率呈正相關，因此研究人員對治療DPN的有效藥物越來越關注。血栓通主要含有三七總皂苷，在中國已用于DPN的治療。本研究的結果顯示，血栓通有利于緩解患者的DPN癥狀。由于主要的測量結果指標沒有得到國際公認，因此該研究結果的可信度和有效性也存在一定的不確定性，分析中可能會存在潛在的偏倚[12]。因此，對分析結果應慎重解釋。此外，由于納入研究的質量較低，故不能確定血栓通和甲鈷胺聯合治療相對于甲鈷胺單獨治療是否具有優越性。特別是所有的研究均沒有隨機序列產生、雙盲和分配隱藏的詳細描述，故可能存在一定的選擇性偏差，檢測偏差和性能偏差。強烈建議未來的研究使用適當的方法來生成隨機分配序列，并監督隱藏過程。由于納入研究的治療時間從14～42d不等，但因為神經傳導速度的治療時間不應該低于12周的治療，所以從專業的角度對納入文獻的質量提出相應質疑。異質性是一個潛在的問題，可能會影響研究結果的解釋。雖然分析中7篇文獻間的異質性檢驗結果在I2≥50%的基礎上不顯著，但是I2值為49%，非常接近臨界值。因為在研究設計，樣本大小，入選和排除標準，劑量和治療時間方面存在多樣性，本研究試圖通過亞組分析來探討異質性。但在不同療程組的亞組分析中，我們發現異質性被有效去除。因此，治療時間的差異是造成研究間異質性顯著的主要因素，但是，截止時間的選擇是基于數據而不是臨床重要性。7篇文獻中有5篇文獻沒有提及不良反應信息。在本次評價中，只有兩篇文獻報道了不良反應信息，不足以得出血栓通治療DPN的任何安全性結論。由于安全性對于中藥和中成藥來說都是至關重要的效果指標，所以未來的研究應該詳細報告所有不良反應信息。此外，血栓通毒理學研究應該對其不良反應進行研究確認。

本研究也存在著一些局限性。第一，文獻的質量較低；第二，本次分析僅限于已發表的研究，沒有檢索未發表的文獻，導致數據不完整；第三，其他多種因素影響，比如年齡，糖尿病患者的患病時間和DPN本身可能影響血栓通的治療效果。然而，由于文獻數據報道的不完整性，本研究并沒有對這些因素進行亞組分析。第四，文獻來源的語種僅限于英語和中文，這可能會導致選擇性偏倚。雖然有可能存在中文和英文之外的文獻，但通過目前的現狀可知對血栓通的研究主要集中發表在英文或中文期刊。最后，因為所有納入的研究都在中國進行，故可能與在其他不同社會和文化背景下國家進行的研究存在一定差異。endprint

4 結論

綜上所述，盡管分析結果顯示血栓通作為輔助治療可以改善DPN患者的臨床癥狀，但由于納入文獻研究的方法學質量較低且樣本數量較小，故沒有足夠的證據證明常規使用血栓通能改善DPN患者的臨床癥狀。藥品的安全性問題也因為本次評價所納入文獻報道數據的不充分而未得到明確的結論。血栓通可能對DPN患者具有有益的作用，但其有效性和安全性還需要通過更多高質量的大規模隨機對照試驗來進一步證明。此外，未來對血栓通治療DPN的效果進行評估時還應加入經濟性評價。

[參考文獻]

[1] Stracke H，Lindemann A，Federlin K.A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，1996，10（4）：311-316.

[2] Sun Y，Lai MS，Lu CJ.Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy：systematic review of clinical controlled trials[J].Acta Neurol Taiwan，2005，14（2）：48-54.

[3] Yaqub BA，Siddique A，Sulimani R.Effects of methylcobalamin on diabetic neuropathy[J].Clin Neurol Neurosurg，1992，94（2）：105-111.

[4] Rhule A，Rase B，Smith JR，et al.Toll-like receptor ligand-induced activation of murine DC2.4 cells is attenuated by Panax notoginseng[J].J Ethnopharmacol，2008，116（1）：179-186.

[5] Zhang YG，Zhang HG，Zhang GY，et al.Panax notoginseng saponins attenuate atherosclerosis in rats by regulating the blood lipid profile and an anti-inflammatory action[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2008，35（10）：1238-1244.

[6] Gao L，Zhao H，Liu Q，et al.Improvement of hematoma absorption and neurological function in patients with acute intracerebral hemorrhage treated with Xueshuantong[J].J Neurol Sci，2012，323（1-2）：236-240.

[7] Ning N，Dang X，Bai C，et al.Panax notoginsenoside produces neuroprotective effects in rat model of acute spinal cord ischemia-reperfusion injury[J].J Ethnopharmacol ，2012，139（2）：504-512.

[8] Li H，Deng CQ，Chen BY，et al.Total saponins of Panax notoginseng modulate the expression of caspases and attenuate apoptosis in rats following focal cerebral ischemia-reperfusion[J].J Ethnopharmacol，2009，121（3）：412-418.

[9] Italiano A， Follana P， Caroli FX，et al.Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors for which FISH analysis does not detect an increase in EGFR gene copy number[J].Ann Surg Oncol，2008，15（2）：649-654.

[10] Higgin JP，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[J].Southern Gate，John Wiley&Sons，2008.

[11] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[12] Xu HB，Jiang RH，Chen XZ，et al.Chinese herbal medicine in treatment of diabetic peripheral neuropathy：a systematic review and meta-analysis[J]. Ethnopharmacol 2012，143（2）：701-708.

[13] Cochran W.The combination of estimates from different experiments[J].Biometrics，1954，10：101-129.

[14] Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，et al.Measuring inconsistency in meta-analyses[J].Bmj，2003，327（7414）：557-560.

[15] DerSimonian R，Laird N.Meta-analysis in clinical trials[J].Control Clin Trials，1986，7：177-188.

[16] 韓永艷.血栓通針聯合甲鈷銨針治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察[J].當代醫學，2009，15（33）：4-5.

[17] 錢宏利，周衛青.血栓通聯合甲鈷胺注射液治療糖尿病周圍神經病變30例[J].河南中醫，2010，5：491-492.

[18] 尹光，王榮凱，劉樹琴.血栓通聯合彌可保治療糖尿病周圍神經病變34例療效觀察[J].社區醫學雜志，2008，6（5）：79-80.

[19] 紀建軍，張銀萍.血栓通注射液聯合甲鈷胺注射液治療糖尿病周圍神經病變28例[J].內蒙古中醫藥，2010，22：24.

[20] 高潤祥，牛國地，馬祥銘.血栓通注射液治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].中國誤診學雜志，2009，9（28）：6855-6856.

[21] 馮振梅.血栓通與甲鈷胺聯合治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察[J].實用糖尿病雜志，2012，1：53-54.

[22] 孫鳳娟，張鍵.血栓通與甲鈷胺聯合治療對糖尿病神經傳導速度的影響[J].青海醫藥雜志，2004，3：27.

（收稿日期：2014-07-09）endprint

4 結論

綜上所述，盡管分析結果顯示血栓通作為輔助治療可以改善DPN患者的臨床癥狀，但由于納入文獻研究的方法學質量較低且樣本數量較小，故沒有足夠的證據證明常規使用血栓通能改善DPN患者的臨床癥狀。藥品的安全性問題也因為本次評價所納入文獻報道數據的不充分而未得到明確的結論。血栓通可能對DPN患者具有有益的作用，但其有效性和安全性還需要通過更多高質量的大規模隨機對照試驗來進一步證明。此外，未來對血栓通治療DPN的效果進行評估時還應加入經濟性評價。

[參考文獻]

[1] Stracke H，Lindemann A，Federlin K.A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，1996，10（4）：311-316.

[2] Sun Y，Lai MS，Lu CJ.Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy：systematic review of clinical controlled trials[J].Acta Neurol Taiwan，2005，14（2）：48-54.

[3] Yaqub BA，Siddique A，Sulimani R.Effects of methylcobalamin on diabetic neuropathy[J].Clin Neurol Neurosurg，1992，94（2）：105-111.

[4] Rhule A，Rase B，Smith JR，et al.Toll-like receptor ligand-induced activation of murine DC2.4 cells is attenuated by Panax notoginseng[J].J Ethnopharmacol，2008，116（1）：179-186.

[5] Zhang YG，Zhang HG，Zhang GY，et al.Panax notoginseng saponins attenuate atherosclerosis in rats by regulating the blood lipid profile and an anti-inflammatory action[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2008，35（10）：1238-1244.

[6] Gao L，Zhao H，Liu Q，et al.Improvement of hematoma absorption and neurological function in patients with acute intracerebral hemorrhage treated with Xueshuantong[J].J Neurol Sci，2012，323（1-2）：236-240.

[7] Ning N，Dang X，Bai C，et al.Panax notoginsenoside produces neuroprotective effects in rat model of acute spinal cord ischemia-reperfusion injury[J].J Ethnopharmacol ，2012，139（2）：504-512.

[8] Li H，Deng CQ，Chen BY，et al.Total saponins of Panax notoginseng modulate the expression of caspases and attenuate apoptosis in rats following focal cerebral ischemia-reperfusion[J].J Ethnopharmacol，2009，121（3）：412-418.

[9] Italiano A， Follana P， Caroli FX，et al.Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors for which FISH analysis does not detect an increase in EGFR gene copy number[J].Ann Surg Oncol，2008，15（2）：649-654.

[10] Higgin JP，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[J].Southern Gate，John Wiley&Sons，2008.

[11] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[12] Xu HB，Jiang RH，Chen XZ，et al.Chinese herbal medicine in treatment of diabetic peripheral neuropathy：a systematic review and meta-analysis[J]. Ethnopharmacol 2012，143（2）：701-708.

[13] Cochran W.The combination of estimates from different experiments[J].Biometrics，1954，10：101-129.

[14] Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，et al.Measuring inconsistency in meta-analyses[J].Bmj，2003，327（7414）：557-560.

[15] DerSimonian R，Laird N.Meta-analysis in clinical trials[J].Control Clin Trials，1986，7：177-188.

[16] 韓永艷.血栓通針聯合甲鈷銨針治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察[J].當代醫學，2009，15（33）：4-5.

[17] 錢宏利，周衛青.血栓通聯合甲鈷胺注射液治療糖尿病周圍神經病變30例[J].河南中醫，2010，5：491-492.

[18] 尹光，王榮凱，劉樹琴.血栓通聯合彌可保治療糖尿病周圍神經病變34例療效觀察[J].社區醫學雜志，2008，6（5）：79-80.

[19] 紀建軍，張銀萍.血栓通注射液聯合甲鈷胺注射液治療糖尿病周圍神經病變28例[J].內蒙古中醫藥，2010，22：24.

[20] 高潤祥，牛國地，馬祥銘.血栓通注射液治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].中國誤診學雜志，2009，9（28）：6855-6856.

[21] 馮振梅.血栓通與甲鈷胺聯合治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察[J].實用糖尿病雜志，2012，1：53-54.

[22] 孫鳳娟，張鍵.血栓通與甲鈷胺聯合治療對糖尿病神經傳導速度的影響[J].青海醫藥雜志，2004，3：27.

（收稿日期：2014-07-09）endprint

4 結論

綜上所述，盡管分析結果顯示血栓通作為輔助治療可以改善DPN患者的臨床癥狀，但由于納入文獻研究的方法學質量較低且樣本數量較小，故沒有足夠的證據證明常規使用血栓通能改善DPN患者的臨床癥狀。藥品的安全性問題也因為本次評價所納入文獻報道數據的不充分而未得到明確的結論。血栓通可能對DPN患者具有有益的作用，但其有效性和安全性還需要通過更多高質量的大規模隨機對照試驗來進一步證明。此外，未來對血栓通治療DPN的效果進行評估時還應加入經濟性評價。

[參考文獻]

[1] Stracke H，Lindemann A，Federlin K.A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，1996，10（4）：311-316.

[2] Sun Y，Lai MS，Lu CJ.Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy：systematic review of clinical controlled trials[J].Acta Neurol Taiwan，2005，14（2）：48-54.

[3] Yaqub BA，Siddique A，Sulimani R.Effects of methylcobalamin on diabetic neuropathy[J].Clin Neurol Neurosurg，1992，94（2）：105-111.

[4] Rhule A，Rase B，Smith JR，et al.Toll-like receptor ligand-induced activation of murine DC2.4 cells is attenuated by Panax notoginseng[J].J Ethnopharmacol，2008，116（1）：179-186.

[5] Zhang YG，Zhang HG，Zhang GY，et al.Panax notoginseng saponins attenuate atherosclerosis in rats by regulating the blood lipid profile and an anti-inflammatory action[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2008，35（10）：1238-1244.

[6] Gao L，Zhao H，Liu Q，et al.Improvement of hematoma absorption and neurological function in patients with acute intracerebral hemorrhage treated with Xueshuantong[J].J Neurol Sci，2012，323（1-2）：236-240.

[7] Ning N，Dang X，Bai C，et al.Panax notoginsenoside produces neuroprotective effects in rat model of acute spinal cord ischemia-reperfusion injury[J].J Ethnopharmacol ，2012，139（2）：504-512.

[8] Li H，Deng CQ，Chen BY，et al.Total saponins of Panax notoginseng modulate the expression of caspases and attenuate apoptosis in rats following focal cerebral ischemia-reperfusion[J].J Ethnopharmacol，2009，121（3）：412-418.

[9] Italiano A， Follana P， Caroli FX，et al.Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors for which FISH analysis does not detect an increase in EGFR gene copy number[J].Ann Surg Oncol，2008，15（2）：649-654.

[10] Higgin JP，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[J].Southern Gate，John Wiley&Sons，2008.

[11] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[12] Xu HB，Jiang RH，Chen XZ，et al.Chinese herbal medicine in treatment of diabetic peripheral neuropathy：a systematic review and meta-analysis[J]. Ethnopharmacol 2012，143（2）：701-708.

[13] Cochran W.The combination of estimates from different experiments[J].Biometrics，1954，10：101-129.

[14] Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，et al.Measuring inconsistency in meta-analyses[J].Bmj，2003，327（7414）：557-560.

[15] DerSimonian R，Laird N.Meta-analysis in clinical trials[J].Control Clin Trials，1986，7：177-188.

[16] 韓永艷.血栓通針聯合甲鈷銨針治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察[J].當代醫學，2009，15（33）：4-5.

[17] 錢宏利，周衛青.血栓通聯合甲鈷胺注射液治療糖尿病周圍神經病變30例[J].河南中醫，2010，5：491-492.

[18] 尹光，王榮凱，劉樹琴.血栓通聯合彌可保治療糖尿病周圍神經病變34例療效觀察[J].社區醫學雜志，2008，6（5）：79-80.

[19] 紀建軍，張銀萍.血栓通注射液聯合甲鈷胺注射液治療糖尿病周圍神經病變28例[J].內蒙古中醫藥，2010，22：24.

[20] 高潤祥，牛國地，馬祥銘.血栓通注射液治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].中國誤診學雜志，2009，9（28）：6855-6856.

[21] 馮振梅.血栓通與甲鈷胺聯合治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察[J].實用糖尿病雜志，2012，1：53-54.

[22] 孫鳳娟，張鍵.血栓通與甲鈷胺聯合治療對糖尿病神經傳導速度的影響[J].青海醫藥雜志，2004，3：27.

（收稿日期：2014-07-09）endprint