替吉奧聯合吉西他濱一線治療晚期胰腺癌療效觀察

李 娜，李 薇，何 倩，靳 弟

(1.安徽醫科大學第二附屬醫院，安徽合肥 230601;2.合肥工業大學控釋藥物研究所，安徽合肥 230009)

胰腺癌起病隱匿，惡性程度高，多數確診時已屬中晚期，可手術的患者僅占15%左右［1］。即使手術，大多數患者仍面臨復發，故其生存期短。以化療為主的綜合治療成為晚期及術后復發胰腺癌患者的主要治療手段。但目前尚無標準的一線化療方案，因此，迫切需要尋找有效的化療藥物或合適的化療方案以改善本病的預后。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集2009年6月至2012年6月我科收治的晚期胰腺癌患者30例，其中男性17例，女性13例，中位年齡61歲，伴肝臟轉移11例，腹腔淋巴結轉移12例，頸部淋巴結轉移2例，肺轉移3例。局部晚期3例。體力狀況ECOG=0分10例(28.6%)，ECOG=1 分20 例(71.4%)。30 例患者中14例接受吉西他濱+S-1方案化療(A組)，16例接受單藥吉西他濱化療(B組)。兩組患者在性別、年齡、ECOG評分、原發灶部位、轉移部位等方面基本一致，具有可比性(表1)。

表1 患者一般資料(n=30)

1.2 入選標準 均符合以下標準:組織病理學明確診斷;局部晚期不可切除、術后復發或轉移性病變，ECOG評分≤2分，預計生存期≥3個月;年齡18～75歲，能夠口服給藥;造血功能及心、肝和腎功能均正常;至少有1處CT或MR可測量的病灶;初治的晚期胰腺癌或術后輔助放(和/或)化療半年后復發的患者。

1.3 排除標準 合并第二原發腫瘤，但經過適當治療的宮頸原位癌或非惡性黑色素瘤、皮膚癌除外，患有精神疾病者;已知腦或軟腦膜轉移;伴有嚴重并發癥(活動性消化道出血、腸梗阻)和未控制的內科疾患或感染、同時進行其他非化療抗癌治療(骨轉移灶的放療除外)。

1.4 治療方法

1.4.1 用藥劑量 A組方案:分別于第1天，第8天靜脈滴注吉西他濱，劑量按1 000 mg·m－2(體表面積)，控制每次30 min滴完;同時聯合用藥替吉奧(S-1)，第1到第14天，每日2次，口服給藥，按體表面積 ＜1.25 m240 mg/次，體表面積≥1.25 m2但 ＜1.5 m250 mg/次，體表面積 ＞1.5 m260 mg/次;B 組方案:單藥吉西他濱第1天，第8天，第15天靜脈滴注，劑量按1 000 mg·m－2(體表面積)，控制每次30 min滴完。

1.4.2 化療周期及調整 4周為一個療程。每2個周期評價療效，每周期評價毒副反應。對發生2級或以上不良反應(除脫發，惡心，嘔吐，和貧血外)時應中斷治療直到不良反應恢復，第一次出現2級不良反應時不需要調整劑量，在第二次出現2級或第一次出現任何3級不良反應時，吉西他濱的劑量減少25%。出現與S-1相關的不良反應，S-1劑量降低20 mg·d－1，除非第一周期治療后發生疾病進展，至少應接受2個療程化療。

1.5 療效評價 化療前、化療2個周期后，或臨床可疑腫瘤進展時進行CT或MRI檢查。參照實體瘤療效評價標準RECIST 1.0版對治療效果進行評價分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。所有的PR和CR均應持續4周。

以CR+PR計算有效率(RR)，CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。PFS定義為從化療第一天到腫瘤客觀進展的時間，OS定義為治療開始至患者死亡或末次隨訪的時間。

毒副反應評價:按照美國國立癌癥研究院通用毒性標準(NCI-CTC)3.0 版進行評價［2］。

1.6 統計方法 采用 SPSS17.0進行統計分析。試驗資料多為計數資料，兩組間的比較:非等級資料行卡方檢驗;等級資料則為秩和檢驗;顯著性水準α=0.05。此外，對長期療效資料按Kaplan-Meier method乘積限法做生存分析，并對兩組的生存率行Log-rank檢驗。

2 結果

2.1 近期療效 A組14例患者總計化療53個周期，平均3.9個周期，1例完成1個周期化療后因同時發生IV度白細胞減低，IV血小板減低及III度口腔炎，不能耐受而改用其它方案化療，未能評價近期療效。B組16例患者總計化療65個周期，平均4.0周期。A組和B組的RR分別為46.2%和18.8%;DCR分別為76.9%和37.5%。兩組近期療效整體比較(療效等級資料秩和檢驗)，差異有顯著性(p=0.040);疾病控制率比較(卡方檢驗)，也有統計學意義(P=0.034)，見表2。

表2 兩組患者近期療效比較

2.2 遠期療效 隨訪15個月，截止至2013年07月30日，A組1例存活，無失訪;B組無存活，2例失訪。A組和B組的中位TTP分別為4.4月(95%CI:4.263～6.365 個月)和 3.9月(95%CI:3.669～4.706個月);兩組中位 OS分別為9.4月(95%CI:8.167 ～10.71個月)和7.2月(95%CI:7.161 ～9.196月)。

以Kaplan-Meier乘積限法對兩組生存資料做生存分析，得 AB兩組6月生存率分別為 1.000、0.813;9月生存率分別為 0.615、0.203。顯然 A 組明顯優出。再經 Log-rank檢驗:χ2=5.33，P=0.021;精確 χ2=7.71，P=0.005，均提示試驗組與對照組差異有顯著性。

兩組生存期資料見表3，生存分析見表4，Kaplan-Meier曲線見圖1。

表3 兩組生存期具體數據/月

表4 兩組生存率計算(Kaplan-Meier method乘積限法)

圖1 兩組Kaplan-Meier生存率曲線

2.3 不良反應 30例患者均可評價毒副反應，無治療相關性死亡發生。A組有3例患者在化療7個周期后因Ⅳ度骨髓抑制而換方案化療，B組有1例在化療4周期后因Ⅳ度白細胞減少而拒絕進一步化療。兩組患者的主要毒副反應為血液學毒性和消化道反應，A組白細胞減少及惡心、嘔吐發生率顯著高于B組(P＜0.05)。A組血小板減少及貧血發生率高于 B 組(57.1%vs 37.5%，42.9%vs 25.0%)。B組便秘發生率稍高于A組(31.3%vs 28.6%)，差異無統計學意義，見表5。

3 討論

胰腺癌因其死亡率極高而被稱為“癌中之王”，我國胰腺癌發病率呈持續上升趨勢［3］，據《2012中國腫瘤登記年報》［4］顯示，胰腺癌已位居我國惡性腫瘤發病排行榜的第9位，發病率為8.19/10萬5年生存率僅為4%。近十幾年來，胰腺癌的治療雖然在化療、分子靶向藥物、放療以及外科技術等方面取得了一些進展，但是仍未能改善預后。局部晚期胰腺癌的治療由于局部復發率和遠處轉移率高，仍然面臨著臨床挑戰。

吉西他濱因其臨床有效性明顯高于5-Fu，一度被認為是晚期胰腺癌的標準治療［5］，盡管如此，OS仍＜6個月。為了進一步提高吉西他濱治療晚期胰腺癌的效果，許多藥物被用于與吉西他濱聯合治療晚期胰腺癌，但大多研究的結果顯示聯合化療較吉西他濱單藥并沒有明顯的生存獲益［6－9］。替吉奧是第三代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌劑，是由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)、奧替拉西鉀(OXO)組成的復方制劑，按1∶0.4∶1(摩爾比值)組成。FT是5-Fu的前體藥物，具有優良的口服生物利用度，能在活體內轉化為5-Fu。CDHP能抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放的5-Fu分解代謝，有助于長時間維持血中和腫瘤組織中的5-Fu有效濃度，具有與5-Fu持續靜注類似的療效。OXO能阻斷5-Fu磷酸化，口服給藥后在胃腸組織中的分布濃度很高，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，降低其毒性作用。2012年，美國臨床腫瘤學會研究的最新數據表明，S-1單藥治療晚期胰腺癌的療效不低于GEM［10］，并有研究顯示S-1能改善吉西他濱難治性胰腺癌患者的預后［11］。為GS方案(吉西他濱+S-1)有可能提高晚期胰腺癌治療的療效及安全性提供了理論依據。Nakai Y 等［6，12］研究顯示 GS 方案能顯著延長晚期胰腺癌OS至＞1年，明顯高于吉西他濱單藥。但也研究認為GS聯合較吉西他濱或S-1單藥并不能延長生存［13］。

表5 治療相關毒副反應

我們回顧分析了以吉西他濱為基礎治療的30例晚期胰腺癌，GS聯合治療總有效率達到46.2%，臨床受益率76.9%，與單用吉西他濱相比，療效明顯提高。但聯合化療毒副反應亦有所增加，白細胞減少及惡心、嘔吐發生率均遠高于單藥化療(P=0.024)，3/4級毒性反應主要表現為5例(35.7%)患者發生3/4級白細胞降低;3例(21.4%)3/4級血小板減少和2例(14.3%)3/4級貧血(14.3%);胃腸道毒性多較輕微，僅1例發生3級口腔炎;肝腎功能的損害少且輕微。與治療相關的死亡病例未見，因此該方案的毒性是可以耐受和接受的。

綜上所述，GS方案對于晚期胰腺癌，屬于較安全、有效的方案，毒性反應可以耐受，具有較好的臨床前景，值得進一步開展大樣本、多中心、隨機對照研究。

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