吉西他濱聯合奧沙利鉑方案治療晚期非小細胞肺癌臨床探討

黃俊婷

南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院腫瘤內科1病區，河南南陽 473000

鉑類聯合第三代化療藥物是晚期非小細胞肺癌化療的一線標準方案，吉西他濱為目前比較突出的對肺癌有效的抗腫瘤，其抗瘤譜廣，對大多數實體瘤均有一定療效[1]，其單藥應用有效率在20%左右[2]，常與順鉑聯合應用于非小細胞肺癌化療，奧沙利鉑為第三代鉑類抗腫瘤藥物，主要作用于DNA，與RNA 亦有一定作用，與順鉑無交叉耐藥，具有較順鉑更廣譜的抗癌活性，且骨髓抑制輕微，常與它抗腫瘤藥物聯用。為探討吉西他濱聯合奧沙利鉑方案治療晚期非小細胞肺癌近期療效及不良反應，2011年8月—2012年8月期間，該科應用吉西他濱＋奧沙利鉑方案治療56例初治晚期非小細胞肺癌，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

56例病例均經氣管鏡或經皮肺穿刺活檢確診，其中男性36例，女性30例，年齡62～78歲，中位年齡70歲；鱗癌24例，腺癌26例，腺鱗癌5例，大細胞癌1例;Ⅲa期18例，Ⅲb期22例，Ⅳ期16例；頸部淋巴結轉移4例，肺內轉移8例，腎上腺轉移3例，心包轉移3例，胸膜轉移6例，皮膚轉移3例，骨轉移6例，肝轉移4例；56例均為初治，均無嚴重臟器功能障礙，無化療禁忌，KPS評分＞60分，預估生存期＞4個月，化療前血常規、肝腎功、心電圖均正常。

1.2 治療方法

吉西他濱1 000 mg/m2，入生理鹽水100 mL，靜脈滴注30～60 min，d1，8；奧沙利鉑135 mg/m2入葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注3 hd1，21 d 為1個周期，共進行2個周期化療，化療前簽署化療同意書，應用奧沙利鉑治療前后3 d 內嚴格避免冷刺激，常規應用苯海拉明、托烷司瓊等止吐、保肝、調節免疫藥物，若出現白細胞下降或Ⅱ度以下血小板下降，常規給予粒細胞集落刺激因子針、白介素-11 針應用，若出現Ⅲ度以上血小板下降，則第8日吉西他濱減量。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 根據患者可測量的胸部CT或MRI、腹部彩超、頸部淋巴結彩超等影像資料評價療效，評價標準按照實體瘤療效評價標準（RECIST）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD），以（CR＋PR）/全部病例數×100%計算有效率，以（CR＋PR＋SD）/全部病例數×100%計算臨床受益率。

1.3.2 生活質量 按KPS評分系統變化情況評價生活質量改變，2 周期化療結束后KPS評分治療后評較化療前增加≥10分為提高；2 周期化療結束后KPS評分較化療前無改變或增加、減少均小于10分為穩定；化療結束后評分下降≥10分為降低，以（提高＋穩定）/全部病例數×100%計算改善率。

1.3.3 不良反應 除神經毒性以外的不良反應按NCI 抗腫瘤藥物不良反應標準進行不良反應評價，分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共5級，神經毒性評價按照奧沙利鉑專用的Levis 標準分級，0級；正常；Ⅰ級：感覺障礙和或（麻木）＜1周；Ⅱ級：感覺障礙和（或）麻木1～3周；Ⅲ級：感覺障礙和（或）麻木＞3 周;Ⅳ級：感覺障礙和（或）麻木＞3周，并伴有功能障礙。

2 結果

2.1 近期療效

56例患者累計完成112個周期化療，其中CR2例(3.57%)，PR20例(35.7%)，SD16例(28.6%)，PD18例(32.1%)，總有效率為39.3%，臨床收益率為66.7%。

2.2 不良反應

全組56例患者均順利完成2 周期化療，無化療相關重要臟器損傷及意外事件，主要化療不良反應為血小板下降、白細胞下降及周圍神經毒性，其中Ⅲ～Ⅳ度的白細胞和血小板下降發生率為分別為12.5%（7/56）、16.1%（9/56），余多為Ⅰ～Ⅱ度，貧血發生率為35.7%（20/56），為Ⅰ～Ⅱ度，無Ⅲ～Ⅳ度貧血發生。消化道反應多為輕度惡心、食欲下降，Ⅰ～Ⅱ度腹瀉發生率為16.1%（9/56），有2例(3.57%)出現Ⅲ度腹瀉，Ⅰ～Ⅱ度神經毒性發生率為35.7%(20/56)，大多表現為四肢末梢的麻木感，Ⅲ度神經毒性發生率為1.79%(1/56)，有1例出現一過性唇周麻木現象，肝功能損傷率為10.7%（6/56），腎功能損傷率為7.14%(4/56)，均無Ⅱ度以上損傷，具體不良反應發生情況見下表，各毒副作用經過對癥處理后均能改善。見表1。

表1 吉西他濱聯合奧沙利鉑方案化療不良反應[n（%）]

2.3 生活質量改善情況

56例患者化療后生活質量提高者有22例，穩定者20例，下降者14例，改善率為75%。

3 討論

肺癌是目前發病率最高的惡性腫瘤，70%～80%的非小細胞肺癌發現時已屬晚期，喪失手術治療的機會，需要進行以全身化療為主的綜合治療。吉西他濱是一種新型人工合成的嘧啶核苷類似物，在細胞內由核苷激酶代謝為有活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷，其細胞毒活性源于這兩種核苷抑制DNA 合成的聯合作用[3]，其作用于DNA 合成期和晚G1期，并阻止細胞由G1期進入S期，能完全抑制DNA 鏈繼續延長，并通過獨特的掩蔽鏈干擾DNA 的自我修復機制，也可阻止RNA 合成，導致細胞凋亡，同時因其固有的抑制DNA 復制和修復的特點，更適于與破壞DNA 的藥物聯合。奧沙利鉑為具有細胞毒作用的抗癌藥物，研究認為該藥產生水化衍生物作用于DNA，使其形成鏈內和鏈間交聯，從而使其合成受到抑制[4]。奧沙利鉑在體內有著獨特的DNA 結合動力學，其在體內與DNA 結合的速率較順鉑快10倍以上，而且結合牢固，消化道反應輕，血液毒性輕，無腎毒性，常見可逆性外周感覺異常[5]，研究證明，奧沙利鉑與順鉑或卡鉑無交叉耐藥，對既往使用過順鉑或卡鉑的肺癌復治患者應用奧沙利鉑仍有一定效果。吉西他濱與順鉑或卡鉑聯用是治療晚期非小細胞肺癌的一線方案，但是由于順鉑的強烈消化道毒性、耳、腎毒性及卡鉑的嚴重骨髓抑制毒性，影響了化療藥物如期、足量進行，限制了臨床應用，吉西他濱的毒副作用主要表現在劑量限制性骨髓抑制，主要是白細胞和血小板下降，奧沙利鉑主要不良反應為神經系統毒性，主要是周圍神經感覺異常，具有劑量限制性，一般為可逆性，停藥后癥狀逐漸緩解，無嚴重骨髓抑制和胃腸道反應，無肝腎耳毒性。而且研究已證實，奧沙利鉑和吉西他濱在非小細胞肺癌治療中均是有效的藥物，兩者之間在療效方面有協同作用，兩者聯合應用可互相在減少化療毒性。

在該研究中，吉西他濱聯合奧沙利鉑化療總有效率達39.3%（22/56），臨床收益率為66.7%（38/56），郝仲芳等[6]報道治療總有效率為50%，與該研究結果相似，而既往文獻報道吉西他濱聯合順鉑一線治療進展期和晚期非小細胞肺癌的有效率為30%～40%[7]，可見兩種方案療效相當，但吉西他濱＋奧沙利鉑方案化療不良反應輕微，重度骨髓抑制發生率在15%左右，神經毒性多為Ⅰ～Ⅱ度，消化道反應輕，腎毒性小，化療后生活質量改善明顯，臨床耐受性好，值得臨床進一步觀察總結、推廣。

[1]孫燕.臨床腫瘤內科手冊[M]. 5版. 北京:人民衛生出版社，2007:830－836.

[2]鄭廣.GP 方案治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床療效分析[J].齊齊哈爾醫學院學報，2010，1（15）:2377-2378.

[3]馬蕾，金鐘，劉江.奧沙利鉑聯合吉西他濱治療晚期膽道系統腫瘤的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志,2012，17(9):853-855.

[4]鄧穎.奧沙利鉑的藥理作用及臨床應用[J].吉林醫學，2011，32(18):3707.

[5]陸筱靈，左云，盧瑋冬，等.紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑，氟尿嘧啶治療晚期胃癌[J].腫瘤學雜志，2012，18(7):524-526.

[6]郝仲芳，劉金婷，李克愛.吉西他濱聯合奧沙利鉑治療老年晚期非小細胞肺癌58例臨床觀察[J].實用癌癥雜志，2013,19(1)：72-73.

[7]肖正紅，張敏，王春燕，等，吉西他濱聯合奧沙利鉑治療老年晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J].實用癌癥雜志,2011，26（6）：655-656.