移植材料治療盆腔臟器脫垂的有效性和安全性的meta分析

周博慧，吳素慧，尚海霞(山西醫科大學附屬大醫院婦產科，太原 03000;山西醫學科學院山西大醫院婦產科;通訊作者，E-mail:shwu5@63.com)

隨著社會人口老齡化的進展，女性盆腔臟器脫垂(pelvic organ prolapse，POP)已成為中老年婦女的常見病。對于盆腔器官脫垂定量分度法(POPQ)≥Ⅱ期及復發的患者，手術仍是主要的治療方法。傳統的陰道壁修補術是目前國內婦科醫生應用于臨床的主要盆底修復手術，也是其他各種新式盆底重建手術的基礎，但其復發率較高［1］。近年來，各類移植材料以其解剖學復發率低的優勢得到廣泛應用，但2008年和2011年，美國食品與藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)發布兩次安全警告［2，3］，呼吁全球泌尿婦科醫師對陰道網片(transvaginal mesh，TVM)的并發癥引起重視。而同時又有很多盆底專家對FDA的結論提出質疑:如根據FDA數據庫重新推算出TVM手術并發癥發生率約為0.67%;某些并發癥僅見于TVM手術的提法是不妥的，易誤導患者;不使用網片的手術同樣可能發生嚴重并發癥等［4］。有關移植材料盆底重建術和傳統陰道壁修補術的優劣至今仍爭議不斷。本研究采用Cochrane系統評價方法，對比較兩者的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)進行meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)，語種限定為中英文。

1.1.2 研究對象 盆腔器官脫垂定量分度法(pelvic organ prolapse quantitive，POP-Q)分期在Ⅱ期及以上，且有陰道膨出癥狀的POP患者，不論脫垂的部位，包括初發和復發的患者。

1.1.3 干預措施 治療組行傳統陰道前后壁修補術，對照組采用移植材料進行盆底修補重建。不論移植物類型，術中可同時聯合行其他術式。

1.1.4 結局指標 有效性指標:①解剖學復發率:使用2001年美國國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)制定的標準:POPQ分度法≥Ⅱ期為復發;②主觀失敗率:陰道膨出感無緩解或復發;③生活質量:問卷調查為主要的評價方式。目前國際上應用于POP的問卷較多，如盆底功能障礙性疾病癥狀問卷簡表(PFDI-20)、盆底疾病生命質量影響問卷簡表(PFIQ-7)等，通過膀胱、腸道和陰道的情況對生活質量的影響程度來評分。安全性指標:術中失血量、鄰近器官損傷、網片暴露/侵蝕率。

1.2 檢索策略

計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，檢索時限為建庫至2013年10月。英文檢索詞為:pelvic organ prolapse、cystocele、rectal prolapse、colporrhaphy、mesh、graft、randomized controlled trial等。中文檢索詞為盆腔臟器脫垂、陰道前/后壁脫垂、陰道壁修補術、網片、補片、移植物、隨機對照試驗等。并追索納入文獻及相關綜述的參考文獻，手工檢索相關期刊。

1.3 文獻篩查

由兩名評價員按納入標準單獨對檢索結果進行篩選，并交叉核對，二者出現分歧時通過討論或尋求第三方裁決。

1.4 資料提取

由兩名評價員獨立提取資料并進行交叉核實，不一致處核對原始資料，缺乏的資料與作者聯系加以補充。提取的資料包括:文獻題目、文獻作者、試驗類型、患者的基線情況、干預措施、隨訪時間、結局測量的指標等。

1.5 質量評價

納入研究的偏倚評估參考Cochrane系統評價手冊推薦的治療評價標準，仍由兩名評價員獨立進行評估，如遇分歧討論或由第三位評價員裁決。

1.6 統計分析

采用RevMan 5.2進行 meta分析。采用 χ2檢驗和I2對納入研究進行異質性檢驗。χ2檢驗結果無統計學意義(P≥0.10)時，說明研究間效應量是同質的。I2＜25%為低度異質性，25% ＜I2＜50%為中度異質性，I2＞50%為高度異質性。無異質性或異質性不大的研究使用固定效應模型對結果進行合并分析;反之采用隨機效應模型。計數資料采用比值比(OR)，計量資料統計量采用加權均差(WMD)，并給出95%CI。如納入研究數目≥10篇，用漏斗圖分析其發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果

初檢出594篇文獻，經篩查后最終納入15篇英文文獻［4-18］(見圖1)。

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Flow diagram for screening process

2.2 納入研究的一般情況

納入的15個 RCT中6個為多中心RCT［5，7，12，13，15，18］。共納入研究對象 1 787 例，其中傳統組872例，移植物組915例。年齡39-70歲。12項研究［5-16］為傳統陰道前壁修補術與移植材料的比較，其中 8 項［5-7，9-13］采用合成網片，3 項［14-16］使用生物補片，1項［8］為自身組織、網片、生物補片3者進行比較。3項研究［17-19］主要脫垂部位為陰道后壁，均采用生物補片。

2.3 納入研究的質量評價

納入的15項研究均提及隨機分組，均報告了具體的隨機分配方案。3個試驗隨機分配方案的隱藏情況 不 清 楚［11，13，19］。5 項［5，8-10，18］采 用 雙 盲，2項［6，14］為單盲，4 項［7，12，15，16］未使用盲法，其余試驗未報告盲法的實施情況。均報告了研究中患者失訪或退出的發生情況，7 項研究［5，8，10，12-14，18］進行了ITT分析。所有研究均對試驗前所制定的主要結果指標和次要結果指標進行了報告，見表1。總體來說，本研究納入的文獻質量較高，其結果有一定的客觀性。

表1 納入文獻的基本情況及質量評價Table 1 The basic information and quality of enrolled literature

2.4 meta分析結果

2.4.1 傳統陰道前壁修補術與移植材料盆底修補治療陰道前壁脫垂的比較

2.4.1.1 解剖學復發率 納入的12項研究［5-16］均報告了術后解剖學復發率，異質性檢驗結果顯示研究間為中度異質性(P=0.15，I2=30%)，采用固定效應模型進行合并分析。meta分析結果顯示傳統組客觀復發率高于移植物組［OR=4.67，95%CI(3.59，6.07)，P ＜0.000 01］。行亞組分析，結果顯示傳統陰道前壁修補術的解剖學復發率均高于合成網片亞組和生物補片亞組［合成網片亞組:OR=5.41，95%CI(4.05，7.23)，P ＜ 0.000 01;生物補片亞組:OR=2.21，95%CI(1.16，4.21)，P=0.02，見圖2］。

2.4.1.2 主觀失敗率 8 項［5-7，9，11-13］報告了術后主觀失敗率，異質性檢驗結果顯示研究間無統計學意義(P=0.21，I2=27%)，采用固定效應模型進行數據合并分析。meta分析結果顯示傳統組主觀失敗率高于合成網片組［OR=1.84，95%CI(1.31，2.61)，P=0.000 5］，傳統組與生物補片組間無統計學差異(P=0.96，見圖3)。

圖2 傳統修補與移植材料治療陰道前壁脫垂解剖學復發率比較的森林圖Figure 2 Forest plot of comparison of anatomy recurrence rate between repair with or without adjuvant material for anterior vaginal wall prolapse

圖3 傳統修補與移植材料治療陰道前壁脫垂主觀失敗率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of comparison of subjective failure rate between repair with or without adjuvant material for anterior vaginal wall prolapse

2.4.1.3 術后生活質量 5 項研究［6，8，10，12，16］比較了術后生活質量的情況，其原始結果均顯示傳統組與移植物組術后生活質量較術前明顯改善，兩組間比較無統計學差異。因所用的調查問卷不同，無法進行合并分析。

2.4.2 傳統陰道后壁修補術與移植材料盆底修補治療陰道后壁脫垂的比較

2.4.2.1 解剖學復發率 2 項研究［17，18］報告了術后解剖學情況，研究間無統計學異質性(P=0.15，I2=52%)，采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示傳統組解剖學復發率低于生物補片組［OR=0.40，95%CI(0.17，0.91)，P=0.03，見圖 4］。

2.4.2.2 主觀失敗率 2 項研究［18，19］報告了術后主觀癥狀改善情況，異質性檢驗顯示研究間無統計學意義(P=0.82，I2=0%)，采用固定效應模型。meta分析結果顯示兩組相比差異無統計學意義［OR=1.96，95%CI(0.71，5.44)，P=0.20］，尚不能認為兩組術后主觀失敗率不同(見圖5)。

圖5 傳統修補與移植材料治療陰道后壁脫垂主觀失敗率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of comparison of subjective failure rate between repair with or without adjuvant material in treating posterior vaginal wall prolapse

2.4.3 術中失血量 5 項研究［5，7-9，16］報告了術中失血量，異質性檢驗結果顯示研究間差異有統計學意義(P=0.002，I2=77%)，故采用隨機效應模型。meta分析結果顯示傳統組術中失血量較移植物組少［MD=-41.25，95%CI(-70.79，-11.71)，P=0.006，見圖6 ］。

圖6 傳統修補術與移植材料修補重建術術中失血量比較的森林圖Figure 6 Forest plot of comparison of intraoperative blood loss between repair with or without adjuvant material in treating vaginal wall prolapse

2.4.4 術中鄰近臟器的損傷 5 項研究［5-7，14，18］報告了術中損傷的發生率，主要為膀胱及輸尿管的損傷。研究間無統計學異質性(P=0.88，I2=0%)，采用固定效應模型，meta分析結果顯示傳統組術中鄰近臟器損傷的發生率低于移植物修補組［OR=0.29，95%CI(0.09，0.95)，P=0.04，見圖 7］。

圖7 傳統修補術與移植材料修補重建術鄰近臟器損傷比較的森林圖Figure 7 Forest plot of the comparison of visceral injury incidence between repair with or without adjuvant material in treating vaginal wall prolapse

2.4.5 網片暴露/侵蝕率 均系網片外露，為移植材料相關的并發癥。網片暴露(exposure)為網片在陰道內可見，面積較小。而網片侵蝕(erosion)則為網片侵入膀胱、尿道或直腸等周圍臟器組織。除2項研究外［14，19］均報告了此指標。計算后得出合成網片總的暴露/侵蝕率為 7.64%，生物補片為0.54%。

2.5 發表偏倚估計

以陰道前壁脫垂修補術后解剖學復發率的12個試驗［5-16］采用漏斗圖分析發表偏倚，漏斗圖顯示兩側點數量對稱，不存在發表偏倚(見圖8)。

圖8 傳統修補與移植材料治療陰道前壁脫垂解剖學復發率比較的漏斗圖Figure 8 The funnel plot of comparison of anatomy recurrence rate between repair with or without adjuvant material in treating anterior vaginal wall prolapse

3 討論

目前國內外對比較移植材料盆底重建術和傳統陰道壁修補術的研究漸增多，但其療效及并發癥不盡一致，meta分析能夠通過提高統計檢驗效能，將比較上述兩種術式的文獻進行綜合分析。國外學者Jia等2008年釆用循證醫學方法籠統的評價了兩種術式的有效性和安全性，但納入的研究尚包括非RCT的比較性研究、系列報道等［20］。國內張彩霞等2013年分析比較了網片與傳統陰道前壁修補術的療效及并發癥，共納入5篇RCT，得出與傳統手術相比，網片并不能增加手術的客觀成功率，亦不能降低術后POPQ分度以及術后感染等。但此研究僅限于陰道前壁，未能從主觀方面去評價二者的優劣，且不包括對生物補片的評價［21］。故本研究對比較移植材料盆底重建術和傳統陰道壁修補術的RCT進行meta分析，客觀地評價兩種手術方式的療效和安全性，為臨床應用提供參考。

3.1 療效分析

本研究顯示在陰道前壁脫垂的治療中，采用合成網片/生物補片均可顯著降低解剖學復發率，改善傳統術式復發率高的難題。在改善主觀癥狀方面，合成網片優于傳統陰道前壁修補術，生物補片并無明顯的優越性。兩組患者術后生活質量均明顯提高，但移植材料的應用尚未表現出明顯優勢。

在陰道后壁脫垂的治療中，回顧性研究發現加用網片的陰道后壁修補術并未減少手術復發率，且存在陰道或直腸侵蝕的可能，術后性交痛和排便困難的發生率高達60%，遠遠超過了單純行筋膜加固(20%)［22］。目前臨床上多采用生物補片，尚缺乏比較網片的RCT。本研究顯示加用生物補片其解剖學復發率高于傳統陰道后壁修補術，可能系生物移植材料的降解所致。主觀失敗率兩組間差異無統計學意義。但因納入研究數量較少，得此結論時需謹慎。尚缺乏對于生活質量的比較。

3.2 并發癥

本研究顯示移植物組術中失血量和鄰近臟器損傷的發生率高于傳統組。可能與放置補片時陰道黏膜分離面較大，和/或網片套盒套管針多為“盲穿”有關。如果對盆底解剖及相鄰臟器的解剖位置不熟悉，則有發生出血及損傷的風險。因此，該并發癥的發生與術者對手術技巧的熟練掌握程度有密切關系。

3.3 本研究的局限性

①研究對象:僅 3 項研究［9，13，16］納入標準限定為初發患者，余均未將初發與復發患者進行分別報告。理論上講復發患者的手術難度、并發癥及術后復發率均高于初發患者。②干預措施:納入的研究除1項［16］行單純陰道前壁修補外，其余研究均根據術中情況聯合行其他部位的修補重建術，可能混淆或影響對手術結局的觀察。且術中移植材料的類型不同，放置的方式及部位不同，術者的手術技術、手術器械等不同，均可導致異質性的產生。③觀察指標:所納入研究均報告了解剖學復發率，但對于主觀癥狀、生活質量的報告較少，即使有所采用的測量工具也不同，難以進行合并而進一步分析。隨訪時間短，除Menefee等［8］為24月外，其余各項研究的隨訪時間均為12個月。④本研究雖然制定了嚴格的文獻檢索策略，但未收集納入到目前在研的相關文獻及灰色文獻，在文獻的選擇上可能存在選擇性偏倚，可能影響本研究結果的可靠性。

3.4 對今后研究的建議

建議今后的臨床試驗應增加樣本量，詳細報告隨機序列的產生方法和分配隱藏方案，保證組間良好的可比性，減少實施偏倚和選擇性偏倚的產生;對初發及復發患者分別進行評估，盡量減少其他術式對結局評價的影響;延長隨訪時間;尋求制定統一的、特異性高的、有效的量表來評估患者主觀癥狀、功能學指標及生活質量;進行經濟學評估。

本研究顯示在治療POP的盆底重建修補術中應用移植材料雖然可降低術后客觀復發率，但其解剖學優勢可能被手術、移植物相關的并發癥所抵消，同時結合主觀癥狀的改善、生活質量的提高等方面綜合考慮，還不能確定合成網片/生物補片的應用比傳統修補術更有效。此meta分析的結果同國內外相關研究報告的結論基本一致，但由于納入的研究數目及各原始研究的樣本量較少，在一定程度上降低了論證的強度，尚需更多高質量、多中心、大樣本的隨機對照試驗予以證實結果的穩定性，亦期待經濟學評價及適用性研究來指導臨床實踐應用，從而為臨床決策提供更有力的證據。

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