呋塞米霧化輔助治療AECOPD的臨床研究

王勝昱，李甜甜，段沐含，馬 璇，王 田，楊占春，田 瑤，高 凡，王晨萍(西安醫學院附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，西安 70077;世界圖書出版西安有限公司)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的呼吸系統疾病，目前在全球死亡原因中居第四位，至2020 年 COPD 將位居世界經濟負擔的第五位［1，2］。COPD急性加重期(AECOPD)是指COPD患者出現超出日常狀況的持續惡化，并需改變基礎COPD的常規用藥，通常在疾病過程中短期內咳嗽、咳痰、氣短和喘息加重，痰量增多，呈黏液膿性，可伴發熱等炎癥明顯加重的表現［3］。由于COPD患者肺功能呈不可逆性改變，因此會有呼吸困難、氣短和活動受限等一系列表現，尋找新的治療方法對呼吸科醫生是一種挑戰［4］。有研究報道霧化吸入呋塞米可緩解實驗室誘導小鼠產生的咳嗽、支氣管痙攣和呼吸困難［5］。經研究證實霧化吸入呋塞米可減輕穩定期COPD患者的癥狀，并建議霧化呋塞米作為穩定期COPD患者的輔助治療［6-8］。但對于 AECOPD患者，霧化吸入呋塞米效果尚未證實。本研究采用隨機對照的方法，研究呋塞米霧化吸入對AECOPD的效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2011-01～2013-06因慢性阻塞性肺疾病急性加重期入住西安醫學院附屬醫院呼吸ICU的患者。這項研究通過了西安醫學院附屬醫院倫理委員的審查。所有參與這項研究的受試者及他們的家屬都簽署了知情同意書。所有的受試者及醫務人員都不知道所用的藥物。入選標準:有AECOPD的表現者，年齡≥18歲，臨床表現穩定不需要機械通氣。根據美國胸腔協會和慢性阻塞性肺疾病全球指南［9］，AECOPD的定義:COPD患者24 h呼吸困難加重并入院者。排除標準:有哮喘史、過敏史、充血性心力衰竭和肺癌患者。記錄了受試者的心率、呼吸頻率、平均動脈血壓、1 s用力呼氣容積(FEV1)(用床旁肺功能儀spirobank G檢測，意大利)、動脈血氣分析(包括 pH、PaCO2、PaO2、HCO-3)和氧飽和度。判斷呼吸困難程度用視覺模擬量表來評分。該量表分為10個等級，從0(沒有呼吸困難)到10(嚴重呼吸困難)。動脈血氣在病人呼吸空氣時通過橈動脈采集，樣本在30 min內檢測。

1.2 隨機雙盲的方法

根據之前的研究結果［6］，我們利用統計分析軟件計算最低樣本需求量，發現樣本數量超過80兩組存在5%的誤差。為避免死亡、排除等導致樣本數量減少因素，總共收集了120例患者，每組60例。用隨機對照數字表方法把病人分成了治療組和對照組。為達到雙盲的目的，將藥物和安慰劑放在10個相同的藥瓶內，標上1和2，分別裝入4 ml呋塞米和4 ml 0.9%氯化鈉，呋塞米(1組)、氧化鈉(2組)。

1.3 治療方法

所有受試者都進行常規治療，包括吸氧30 min(2 L/min)、100 μg 沙丁胺醇、40 μg 異丙托溴銨吸入、40 mg甲強龍靜脈注射，沙丁胺醇和異丙托溴銨同時用霧化裝置吸入(沒有間隔)。在常規治療后給兩組受試者分別吸入4 ml呋塞米或4 ml 0.9%氯化鈉。在1 h后測量各項參數，主要觀察受試者的FEV1和呼吸困難程度的改變，其次是其他參數的改變。

1.4 統計方法

2 結果

納入了120例 AECOPD病人，平均年齡在(72.4±5.6)歲，68 例男性，平均 FEV1占預計值(52.4 ±4.4)%(42%-65%)。治療前兩組患者基本資料差異無統計學意義(見表1)，治療后兩組患者呼吸困難和FEV1都有所改善，但治療組更為顯著(見表 2)。無論是 FEV130%-50%或 FEV150%-80%的受試者霧化吸入呋塞米后癥狀改善均較對照組明顯，而FEV1偏低組癥狀改善更明顯(見圖1)。呋塞米組患者的平均動脈血壓和心率都有所降低，而氯化鈉組患者則略微升高，兩組之間差異有統計學意義(見表2)。兩組患者PaCO2都有所降低，但差異沒有統計學意義，兩組的氧合都有所升高，但差異沒有統計學意義。

3 討論

表1 兩組患者治療前的基本資料比較Table 1 Com parison of baseline variab les between two groups

表2 兩組患者各項參數治療后與治療前的差值比較Table 2 Comparison of difference of variables before and after treatment in two groups

圖1 兩組間不同FEV1分類AECOPD患者呼吸困難的改善度比較Figure 1 Comparison of dyspnea improvement in different FEV1 categories between two groups

COPD是一種危害人類健康的常見病、多發病，而AECOPD是COPD患者死亡的重要原因，也是COPD患者醫療費用居高不下的主要原因。例如，2006年美國AECOPD住院死亡率為4.3%，每人平均住院費用高達9 545美元［10］。AECOPD對患者的生活質量、肺功能、疾病進程和社會經濟負擔產生嚴重的影響。因此，AECOPD的治療是臨床上一項重大和艱巨的醫療任務。控制性氧療、支氣管擴張劑、糖皮質激素、抗菌藥物的應用、無創通氣已成為AECOPD 的常規治療［11］。

本研究發現在常規治療的基礎上霧化吸入呋塞米可以改善AECOPD患者的呼吸困難和其他呼吸生理參數。表2提示除PaCO2、HCO-3和氧飽和度外，治療組的各項生理參數較對照組有顯著改善。我們此次引入視覺模擬量表主要是明確AECOPD患者主觀感受的變化，統計學數據的改變有時不一定有臨床意義。

有研究發現AECOPD患者的預后與FEV1相關［12］。圖1顯示不同組別的AECOPD患者在常規治療聯合吸入呋塞米后呼吸困難程度均有顯著改善，但 FEV1較低組改善更顯著。AECOPD患者FEV1偏低與支氣管收縮有關，而霧化吸入呋塞米改善癥狀與舒張支氣管有關［13］。β2受體激動劑和激素霧化吸入已成為COPD治療的指南［9］，這項研究顯示呋塞米霧化吸入作為常規治療的輔助治療方法可以改善AECOPD患者的血氣分析。這些改變可能是通過降低呼吸頻率、改善通氣、增加吸氣量來實現的［7］。由于β2受體激動劑可使肺血管擴張，然而AECOPD患者維持支氣管擴張的能力有限，因此血流增加與通氣不匹配。而吸入呋塞米可改善通氣血流比，特別是那些需要高劑量β2受體激動劑的患者［14-16］。

霧化吸入呋塞米除了對AECOPD患者有效，也能改善終末期癌癥導致的呼吸困難。有研究顯示終末期癌癥患者每日霧化吸入呋塞米可顯著改善常規治療不能緩解的呼吸困難癥狀［17，18］。然而，對哮喘患者癥狀的改善并不明顯［19］。

總之，常規治療聯合呋塞米霧化吸入可改善AECOPD患者的呼吸困難和各項肺生理參數，呋塞米霧化吸入可以作為AECOPD病人治療的一個選擇，但有關機制仍需進一步研究。

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