加強“化學(xué)制藥工藝學(xué)”課程建設(shè) 培養(yǎng)創(chuàng)新型人才

趙臨襄，張為革，劉 丹，王紹杰，趙 翔，孫鐵民

（沈陽藥科大學(xué) 制藥工程學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

加強“化學(xué)制藥工藝學(xué)”課程建設(shè) 培養(yǎng)創(chuàng)新型人才

趙臨襄，張為革，劉 丹，王紹杰，趙 翔，孫鐵民

（沈陽藥科大學(xué) 制藥工程學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

總結(jié)近三年化學(xué)制藥工藝學(xué)理論課教學(xué)內(nèi)容的改革和創(chuàng)新經(jīng)驗，提出了完善制藥工程專業(yè)知識結(jié)構(gòu)的新方法。

化學(xué)制藥工藝學(xué)；教學(xué)內(nèi)容改革；創(chuàng)新經(jīng)驗

化學(xué)制藥工藝學(xué)是在化學(xué)藥物研究與開發(fā)、生產(chǎn)過程中，設(shè)計和研究經(jīng)濟、安全、高效的化學(xué)合成工藝路線的一門科學(xué)；也是研究工藝原理和工業(yè)生產(chǎn)過程，制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程，實現(xiàn)化學(xué)制藥生產(chǎn)過程最優(yōu)化的一門科學(xué)。化學(xué)制藥工藝學(xué)既要為新研發(fā)的藥物品種積極研究和開發(fā)易于組織生產(chǎn)、成本低廉、操作安全和環(huán)境友好的生產(chǎn)工藝；又要為已投產(chǎn)的藥物不斷改進工藝，特別是對于產(chǎn)量大、應(yīng)用面廣的品種，研究和開發(fā)更先進的新技術(shù)路線和生產(chǎn)工藝。

“化學(xué)制藥工藝學(xué)”課程為沈陽藥科大學(xué)在全國范圍內(nèi)首創(chuàng)的藥學(xué)類課程，為制藥工程專業(yè)（編號081302）的專業(yè)核心課程。在過去的30多年時間里，“化學(xué)制藥工藝學(xué)”課程歷經(jīng)創(chuàng)建—發(fā)展—完善的艱辛歷程，逐步成長為國內(nèi)藥學(xué)教育、科學(xué)研究領(lǐng)域具有重要影響的一門特色課程。該課程于2008年入選遼寧省省級精品課程，2010年建設(shè)成為國家級精品課程，大大加快了課程建設(shè)速度。“化學(xué)制藥工藝學(xué)”的教學(xué)質(zhì)量在全國同領(lǐng)域始終處于領(lǐng)先地位，作為全國唯一一門“化學(xué)制藥工藝學(xué)”精品課程，已成為全國200多個高等院校制藥工程專業(yè)的示范課程。2012年成功轉(zhuǎn)型為遼寧省精品資源共享課，2013年成為國家級精品資源共享課。近三年，我們對理論課的教學(xué)內(nèi)容進行了大膽的改革，在大力發(fā)展創(chuàng)新藥物、提高技術(shù)創(chuàng)新能力的新形勢下，著力培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新意識和創(chuàng)新能力，取得了良好的教學(xué)效果。

一、課程主要內(nèi)容

化學(xué)制藥工藝學(xué)課程內(nèi)容由總論和各論兩部分構(gòu)成。總論是課程的基本內(nèi)容，由緒論、藥物合成工藝路線的設(shè)計和選擇、合成藥物的工藝研究、手性藥物的制備技術(shù)、中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程和化學(xué)制藥企業(yè)污染物的防治與清潔化生產(chǎn)等章節(jié)組成，深入淺出地闡述化學(xué)制藥工藝的特點和基本規(guī)律。

本著兼顧藥物類別、具體品種的合成工藝特點以及作用地位的原則，選取奧美拉唑、塞來克西、α-生育酚、蘆氟沙星、萘普生、卡托普利、氫化可的松和氯霉素等8個典型藥物作為實例，進行具體剖析，前后呼應(yīng)，完成從一般到個別的過渡，重點在于應(yīng)用基本理論知識，深入探討藥物合成工藝。

“化學(xué)制藥工藝學(xué)”是制藥工程專業(yè)教學(xué)體系中的核心課程，也是專業(yè)必修課，具體教學(xué)目標(biāo)如下：了解制藥工業(yè)的現(xiàn)狀和化學(xué)制藥工業(yè)的特點；掌握藥物合成工藝路線的設(shè)計、評價及選擇方法；熟練掌握化學(xué)合成藥物工藝研究技術(shù)；了解手性藥物的發(fā)展動向，掌握其制備技術(shù)；掌握中試放大的研究內(nèi)容和研究方法，了解生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容和作用；了解化學(xué)制藥與環(huán)境保護的關(guān)系，掌握“三廢”處理方法。對典型藥物的合成工藝路線的比較與選擇，工藝原理和影響因素，原料、中間體、產(chǎn)品的質(zhì)量控制以及“三廢”綜合治理等有系統(tǒng)的認(rèn)識。

二、總論中引入的新概念和新進展

總論系統(tǒng)闡述化學(xué)制藥工藝的研究內(nèi)容和研究方法，力求一定的廣度和深度。在緒論和藥物合成工藝路線的設(shè)計和選擇中引入清潔化生產(chǎn)、綠色度和原子經(jīng)濟性等新概念，在合成藥物的工藝研究中增加實驗設(shè)計和工藝過程控制等新進展，在手性藥物的制備技術(shù)中介紹動力學(xué)拆分、手性合成子與手性輔劑的新進展和新范例，使學(xué)生能及時更新知識，拓寬知識面，了解并跟上制藥工藝的前沿發(fā)展。

1.清潔化生產(chǎn)。清潔技術(shù)（clean technology）是從產(chǎn)品的源頭削減或消除對環(huán)境有害的污染物。清潔技術(shù)的目標(biāo)是分離和再利用本來要排放的污染物，實現(xiàn)“零排放”的循環(huán)利用策略。清潔技術(shù)是一種預(yù)防性的環(huán)境戰(zhàn)略，也稱為“綠色工藝”（green process）或“環(huán)境友好的工藝”（echo-friendly或environmentally benign process），屬于綠色化學(xué)（green chemistry）的范疇。清潔技術(shù)可以在產(chǎn)品的設(shè)計階段引進，也可以在現(xiàn)有工藝中引進，使產(chǎn)品生產(chǎn)工藝發(fā)生根本改變。

化學(xué)制藥工業(yè)中的清潔技術(shù)就是用化學(xué)原理和工程技術(shù)來減少或消除造成環(huán)境污染的有害原輔材料、催化劑、溶劑、副產(chǎn)物；設(shè)計并采用更有效、更安全、對環(huán)境無害的生產(chǎn)工藝和技術(shù)。當(dāng)前的主要研究內(nèi)容有：原料的綠色化、化學(xué)反應(yīng)綠色化、催化劑或溶劑的綠色化以及研究新合成方法和新工藝路線。

2.綠色度。環(huán)境保護是我國的基本國策，是實現(xiàn)經(jīng)濟、社會可持續(xù)發(fā)展的根本保證。傳統(tǒng)的化學(xué)制藥工業(yè)產(chǎn)生大量的廢棄物，雖經(jīng)無害化處理，但仍對環(huán)境產(chǎn)生不良影響。解決化學(xué)制藥工業(yè)污染問題的關(guān)鍵，是采用綠色工藝，使其對環(huán)境的影響趨于最小化，從源頭上減少甚至避免污染物的產(chǎn)生。評價合成工藝路線的綠色度（greenness），也就是對環(huán)境的影響程度或者環(huán)境友好程度，需要從整個路線的原子經(jīng)濟性、各步反應(yīng)的效率和所用試劑的安全性等方面來考慮。

3.原子經(jīng)濟性。原子經(jīng)濟性（atom economy）是綠色化學(xué)的核心概念之一，它是由著名化學(xué)家B.M.Trost于1991年提出的。原子經(jīng)濟性被定義為出現(xiàn)在最終產(chǎn)物中的原子質(zhì)量和參與反應(yīng)的所有起始物的原子質(zhì)量的比值。原子經(jīng)濟性好的反應(yīng)應(yīng)該使盡量多的原料分子中的原子出現(xiàn)在產(chǎn)物分子中，其比值應(yīng)趨近于100%。傳統(tǒng)的有機合成化學(xué)主要關(guān)注反應(yīng)產(chǎn)物的收率，而忽視了副產(chǎn)物或廢棄物的生成。例如，制備伯胺的Gabriel反應(yīng)和構(gòu)建C=C雙鍵的Wittig反應(yīng)均為常用化學(xué)反應(yīng)，其產(chǎn)物的收率并不低；但從綠色化學(xué)角度來看，它們伴隨較多的副產(chǎn)物的生成，原子經(jīng)濟性很差。按照原子經(jīng)濟性的尺度來衡量，加成反應(yīng)最為可取，取代反應(yīng)尚可接受，而消除反應(yīng)需盡量避免；催化反應(yīng)是最佳選擇，催化劑的用量低于化學(xué)計量，且反應(yīng)過程中不消耗；保護基的使用，在保護—脫保護的過程中，注定要產(chǎn)生大量廢棄物。各步反應(yīng)的效率包括產(chǎn)物的收率和反應(yīng)的選擇性兩個方面，其中，選擇性包括化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性（含對映選擇性）。此處的反應(yīng)效率主要用以標(biāo)度主原料轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物的情況，只有提高反應(yīng)的收率和選擇性，才有可能減少廢棄物的產(chǎn)生。所用試劑的安全性主要是強調(diào)合成路線中所涉及的各種試劑、溶劑都應(yīng)該是毒性小、易回收的綠色化學(xué)物質(zhì)，最大限度地避免使用易燃、易爆、劇毒、強腐蝕性、強生物活性（細胞毒性、致癌、致突變等）的化學(xué)品。

4.實驗設(shè)計。大多數(shù)反應(yīng)的工藝過程非常復(fù)雜，配料比、加料順序與投料方法、溶劑和助溶劑、反應(yīng)濃度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、催化劑及其配體、攪拌速度與攪拌方式、反應(yīng)壓力和反應(yīng)試劑等影響因素眾多，傳統(tǒng)的工藝優(yōu)化方法每次實驗只改變1個影響因素，可能導(dǎo)致工藝優(yōu)化的結(jié)果具有局限性。對某個反應(yīng)而言，若主要影響因素有3個，每個影響因素設(shè)5個水平，即3個因素、5個水平的反應(yīng)，若開展全面實驗，也就是每一個因素的每一個水平彼此都進行組合，這樣共需做53=125次實驗。全面實驗的優(yōu)點是全面、結(jié)論精確，其缺點是實驗次數(shù)太多。

實驗設(shè)計（design ofexperiments，DOE）是以概率論和數(shù)理統(tǒng)計為理論基礎(chǔ)，經(jīng)濟、科學(xué)地安排實驗的一項技術(shù)。DOE對包含多影響因素和水平的反應(yīng)的工藝優(yōu)化是非常實用的，通常用于優(yōu)化應(yīng)用簡單方法未獲得理想結(jié)果的反應(yīng)，也用于只要收率和生產(chǎn)效率稍微變動，就會對生產(chǎn)成本產(chǎn)生重大影響的中試放大工藝的優(yōu)化。實驗設(shè)計方法包括正交設(shè)計法（orthogonal design）、均勻設(shè)計（uniform design）和析因設(shè)計（factorialdesign）等。計算機程序有助于處理數(shù)據(jù)，優(yōu)化參數(shù)，廣泛應(yīng)用于DOE中。

5.工藝過程控制。工藝過程控制（in-process controls，IPCs）是指在工藝研究和生產(chǎn)過程中采用分析技術(shù)，對反應(yīng)進行適時監(jiān)控，確保工藝過程達到預(yù)期目標(biāo)。若分析數(shù)據(jù)提示工藝不能按計劃完成，那么需要采用必要的措施促使反應(yīng)工藝達到預(yù)期目標(biāo)。

IPCs用來核查工藝的所有階段是否能夠按照預(yù)期完成，對底物、反應(yīng)試劑和產(chǎn)物的質(zhì)量進行控制，對反應(yīng)條件、反應(yīng)過程、后處理及產(chǎn)物純化過程進行監(jiān)控，是保證反應(yīng)完成預(yù)期工藝過程的關(guān)鍵。

在工藝優(yōu)化的早期階段，薄層色譜（TLC）是非常有用的IPCs方法，TLC的優(yōu)點在于可以跟蹤從基線到溶劑前沿間任何雜質(zhì)，理論上能夠檢測到所有反應(yīng)雜質(zhì)。TLC還可以對已知濃度產(chǎn)物中雜質(zhì)的含量進行半定量分析，初步判斷雜質(zhì)的含量低于某一濃度或高于某一濃度。采用高效液相色譜（HPLC）或氣相色譜（GC）進行定量分析比TLC更容易些，但很難保證所有組分都能從HPLC或GC柱洗脫出來，使用HPLC要考慮檢測器是否適用于所有組分，使用GC往往還需注意樣品組分的熱穩(wěn)定性，是否發(fā)生熱分解反應(yīng)。

6.動力學(xué)拆分。手性藥物的化學(xué)控制技術(shù)可分為普通化學(xué)合成、不對稱合成（asymmetric synthesis）和手性源合成（chirality poolsynthesis）三類。以前手性化合物為原料，經(jīng)普通化學(xué)合成可得到外消旋體，再將外消旋體拆分制備手性藥物，這是工業(yè)采用的主要方法。

動力學(xué)拆分（kinetic resolution）利用兩個對映異構(gòu)體在手性試劑或手性催化劑作用下反應(yīng)速度不同的性質(zhì)而達到分離的目的。動力學(xué)拆分法作為外消旋體拆分方法，與直接結(jié)晶拆分法（direct crystallization resolution）、非對映異構(gòu)體鹽結(jié)晶拆分法（diastereomer crystallization resolution）和色譜分離法一起推動了普通化學(xué)合成在手性藥物合成中的應(yīng)用。動力學(xué)拆分的根本點在于兩個對映體與手性實體以不同的反應(yīng)速度反應(yīng)，如果手性實體為催化劑，則更為實用，成為催化的動力學(xué)拆分。根據(jù)手性催化劑的來源不同，催化的動力學(xué)拆分又分為生物催化和化學(xué)催化兩類，生物催化的動力學(xué)拆分以酶或微生物為催化劑，而化學(xué)催化的動力學(xué)拆分以手性酸、堿或配體過渡金屬配合物為催化劑。

7.手性合成子與手性輔劑。手性源合成指的是以價格低廉、易得的天然產(chǎn)物及其衍生物，例如糖類、氨基酸、乳酸等手性化合物為原料，通過化學(xué)修飾的方法轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物。產(chǎn)物構(gòu)型既可能保持，也可能發(fā)生翻轉(zhuǎn)，或手性轉(zhuǎn)移。手性源合成中，手性起始原料可能是手性合成子（chiral synthon）也可能是手性輔劑（chiral auxiliary）。如果手性起始原料的大部分結(jié)構(gòu)在產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)，那么這個手性起始原料是手性合成子；手性輔劑在新的手性中心形成中發(fā)揮不對稱誘導(dǎo)作用，最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中沒有手性輔劑的結(jié)構(gòu)。例如在（S）-萘普生的合成過程中，L-酒石酸用作手性輔劑，可以回收和循環(huán)使用。從經(jīng)濟的角度來看，手性輔劑的回收和循環(huán)使用是手性源合成的關(guān)鍵問題，與經(jīng)典拆分過程中拆分劑的回收利用相似，此外手性輔劑的分子量越小越經(jīng)濟。

三、各論中的新概念和新進展

根據(jù)生產(chǎn)工藝繁簡，又兼顧化學(xué)制藥工藝學(xué)課程的完整性，選擇的典型藥物各有側(cè)重并各具特色。奧美拉唑和塞來克西分別是質(zhì)子泵抑制劑和II型環(huán)氧化酶抑制劑，為合成路線的設(shè)計和選擇提供了實例。α-生育酚的生產(chǎn)工藝原理中重點介紹超臨界萃取及其精制工藝中液固制備色譜體系。蘆氟沙星的生產(chǎn)工藝原理中介紹了設(shè)備流程圖和產(chǎn)品質(zhì)量的提高。萘普生的生產(chǎn)工藝原理中選擇葡辛胺為拆分劑的合成工藝，說明結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體在手性藥物合成中的作用。卡托普利的生產(chǎn)工藝原理著眼于合成路線選擇和手性分子的合成工藝研究。氫化可的松的工藝路線是一條半合成工藝路線，是化學(xué)合成和生物合成相結(jié)合的一個范例。氯霉素的生產(chǎn)工藝原理，積累了我國化學(xué)制藥工業(yè)60年的生產(chǎn)實踐經(jīng)驗。不斷更新的生產(chǎn)工藝、中間體控制、誘導(dǎo)拆分、副產(chǎn)物綜合利用與清潔生產(chǎn)凝集著我國制藥工業(yè)界的智慧與創(chuàng)新思想。

緊密結(jié)合國內(nèi)外制藥工業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀，增加2007年10月1日施行的《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）和2011年1月17日衛(wèi)生部發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）等法律法規(guī)，有關(guān)新藥注冊方面的要點，如晶型研究、雜質(zhì)研究、溶劑殘留，GMP廠房設(shè)計要點等，使教材內(nèi)容更加貼近崗位實際。

G645

A

1674-9324（2014）45-0104-03

2012年度遼寧省普通高等教育本科教學(xué)改革研究項目[序號449]

趙臨襄（1964-），女，山西太原人，博士，教授（博士生導(dǎo)師），主要從事藥物化學(xué)與制藥工程研究工作。