肺癌骨轉移105 例預后分析

曲新棟，孫大強，石樹遠，張 雷（. 天津醫科大學研究生院，天津300070；. 天津市胸科醫院胸外科，天津300）

骨骼系統是肺癌發生遠處轉移的主要位點之一，據文獻統計，肺癌患者骨轉移發生率為30%～40%[1]。骨轉移的臨床癥狀為難治性疼痛、麻木、肌肉酸脹、骨關節功能障礙，嚴重時可出現病理性骨折、脊髓受壓等，極大地降低了肺癌患者的生活質量。傳統治療方式主要是化療和放療，近年來，雙膦酸鹽類藥物以及表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）越來越多地被用于治療肺癌骨轉移。然而，肺癌骨轉移患者的預后仍然很差，據國外文獻報道，肺癌骨轉移患者中位生存時間為2.5～15.0 個月[2-3]。已有一些研究涉及肺癌骨轉移患者預后因素的分析，但各自的獨立研究結論不盡一致，尚未形成有效評估預后的統一意見[4]。本研究回顧性分析2006 年1 月至2010 年12 月天津市胸科醫院胸外科診治的105 例肺癌骨轉移患者的臨床資料，就其臨床特征對患者生存質量的影響進行分析，旨在篩選獨立的風險因素，為今后對肺癌骨轉移患者的預后評價及合理治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇天津市胸科醫院2006 年1 月至2010 年12 月診治的肺癌骨轉移患者105 例，其中男66 例，女39 例；年齡32～77 歲，平均（60.50±5.41）歲。全組患者骨轉移灶數目總計229 個，轉移部位主要是肋骨（31.0%，71/229）、胸椎（21.4%，49/229）、腰椎（20.5%，47/229）、骨盆（13.5%，31/229），其他還有股骨、肩胛骨、顱骨等（13.5%，31/229）。肺癌伴單純骨轉移74 例；其余31 例同時并發有其他部位的轉移，其中腦轉移10 例，胸膜轉移8 例，肺內轉移6 例，肝臟轉移5 例，腎上腺轉移2 例。初診時無骨相關事件（SREs，指由腫瘤骨轉移導致的一組并發癥的統稱，包括病理性骨折、脊髓或神經根受壓、為緩解癥狀接受骨放射治療或骨科手術、惡性高鈣血癥等[5]）的81 例患者中，有21 例在隨訪期內發生SREs，其中骨放射治療14 例，病理性骨折3 例，脊髓壓迫2例，高鈣血癥2 例。體力狀態（PS）評分參照美國東部腫瘤協作組（ECOG）標準。0 分：活動能力完全正常，與起病前無明顯差別；1 分：能行走和從事輕度體力活動，但不能從事較重的體力活動；2 分：能行走，生活自理，但不能工作，日間超過一半時間下床活動；3 分：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4分：臥床不起，生活不能自理。

1.2 診斷標準[6-7]（1）有明確細胞學或組織學診斷的原發性肺癌病灶。（2）骨發射單光子計算機斷層掃描（ECT）顯示典型多個異常濃聚病灶而確診為骨轉移；僅有單個異常濃聚病灶而不能確定時，進一步作X 射線、CT 或磁共振成像（MRI）檢查確診。（3）正電子發射型計算機斷層顯像/計算機斷層掃描（PET/CT）有典型骨高代謝病灶確診骨轉移者；PET/CT 顯示不典型可疑病灶時進一步行X 射線、CT 或MRI 檢查確診。（4）骨ECT 或PET/CT 表現不典型但伴有臨床癥狀，出現病理性骨折或脊髓壓迫者。入組患者應具備（1）并同時符合（2）～（4）中至少1 條。

1.3 治療情況 肺部原發灶行手術切除者36 例。接受胸部放療44 例，其中癌灶放療38 例，術后輔助放療6 例。確診肺癌后100例患者接受了以鉑類為基礎的2 種藥物聯合化療，其中29 例患者為術后輔助化療。68 例患者在確診骨轉移后接受了以鉑類為基礎的2 種藥物聯合化療，43 例患者接受了骨轉移灶局部放療，57例患者接受了雙膦酸鹽類藥物治療。有7 例女性腺癌患者接受了二線EGFR-TKI 治療，口服吉非替尼250 mg/d。

1.4 治療隨訪 采取門診復查、電話訪問方式對入組患者進行隨訪，隨訪截止日期為2012 年12 月31 日。105 例患者完整隨訪97例，失訪4 例，因急性心肌梗死死亡2 例，在隨訪結束時有2 例男性患者帶瘤生存；97 例均死亡，總計8 例刪失數據。根據隨訪結果，按臨床病理特征進行分層分析，比較組間生存有無差異。

1.5 統計學處理 應用SPSS 17.0 統計軟件計算全組患者自確診肺癌起的中位生存期，采用生存典線法估計患者1、2 年生存率，計算全組患者自確診骨轉移起的中位生存期，估計骨轉移后患者1 年和2 年生存率。采用對數秩檢驗Log-rank 法對患者各臨床特征進行單因素方差分析，采用COX 比例風險模型進行多因素方差分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 生存情況 自確診肺癌算起，本組肺癌患者的中位生存期為19 個月，1、2 年生存率分別為82.9%（87/105）、29.5%（31/105）。自確診骨轉移算起，患者的中位生存期為10.3 個月，1 年生存率為38.1%（40/105），2 年生存率為12.4%（13/105）。生存曲線顯示105例肺癌患者確診骨轉移后的總體生存情況見圖1。

圖1 105 例肺癌骨轉移患者的總體生存曲線

2.2 單因素方差分析 結果顯示，與本組肺癌骨轉移患者預后相關的因素包括確診肺癌時的臨床分期、肺原發灶手術、確診骨轉移時的PS 評分、骨轉移后的化療、EGFR-TKI 治療、雙膦酸鹽治療等。根據以上因素分組分析時，兩組生存率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.3 多因素方差分析 結果顯示，確診肺癌時的臨床分期、確診骨轉移時的PS 評分、確診骨轉移后的化療是影響本組肺癌骨轉移患者預后的獨立因素，初診肺癌時的臨床分期與預后顯著相關，由Ⅰ期到Ⅳ期，死亡風險逐漸增加[風險比（RR）=2.387，P＜0.001]。確診骨轉移時PS 評分2～4 分的患者其死亡風險是PS 評分0～1分患者的1.951 倍（RR=1.951，P=0.009）。確診骨轉移后接受化療的患者，其死亡風險是未接受化療患者 的61.5%（RR=0.615，P=0.022），見表2。

表1 105 例肺癌骨轉移患者臨床特征與預后關系的單因素分析

續表1 105 例肺癌骨轉移患者臨床特征與預后關系的單因素分析

表2 COX 多因素分析

3 討 論

篩選出有效預測肺癌骨轉移患者預后的臨床因素，是建立預后評估標準的基礎，可以指導臨床醫生制訂更合適的治療策略，也能為今后臨床對照試驗提供參考。目前國內外已有一些關于肺癌骨轉移患者預后因素分析的研究，但研究結果不盡相同，尚未形成統一意見。Sugiura 等[8]的研究結果顯示，肺癌病理類型、四肢長骨轉移、EGFR-TKI 治療是影響患者預后的獨立因素。Bae 等[4]的研究則認為，PS 評分、骨轉移灶數目也是影響肺癌骨轉移患者預后的獨立因素。本研究結果顯示，確診肺癌時的臨床分期、確診骨轉移時的PS 評分、骨轉移后的化療是影響本組肺癌骨轉移患者預后的獨立因素，其中骨轉移后的化療作為獨立預后因素的研究報道較少。

據統計，有30%～60%的肺癌骨轉移患者會在其病程中至少經歷1 次SREs，大約30%的患者會發生多次SREs，并且首次SREs的發生將大大增加后期再次出現SREs 的風險[5]。SREs 對患者的一般狀態、自主功能和生活質量均有不良影響，但目前認為其與肺癌骨轉移患者總體生存時間的縮短相關性不大。Saad 等[9]對納入多種惡性腫瘤骨轉移患者的大樣本回顧性分析顯示，乳腺癌或前列腺癌骨轉移患者合并病理性骨折時，其死亡風險明顯增加；而對肺癌骨轉移患者根據有無病理性骨折的分組分析顯示，兩組患者的生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。盡管如此，眾多學者仍認為，預防或延遲首次SREs 的發生對保護患者的自主功能和生活質量至關重要[3，4，10]。以唑來膦酸為代表的雙膦酸鹽類藥物可以抑制破骨細胞介導的溶骨作用，可用于治療腫瘤骨轉移患者的骨痛癥狀和高鈣血癥。近年來研究認為，應用唑來膦酸有助于減少SREs 的發生，尤其是延緩形成病理性骨折的進程[10]。據文獻統計，乳腺癌骨轉移患者中雙膦酸鹽的應用率已達80%，骨磷治療已成為常規治療方案[11]。相比之下，肺癌骨轉移人群中雙膦酸鹽的應用率則在50%以下，許多患者由于各種原因未能接受雙膦酸鹽治療。而本研究結果顯示，接受雙膦酸鹽治療患者的中位生存期長于未應用該藥患者（10.7 個月和10.2 個月，P=0.039），患者可從中獲益。因此，作者建議，對于存在影像學可疑骨轉移灶或可疑骨轉移癥狀的肺癌患者，宜盡早啟用雙膦酸鹽治療。

本研究發現，確診骨轉移后的化療是影響肺癌骨轉移患者預后的獨立因素。既往研究認為，骨骼系統的惡性腫瘤對細胞毒性藥物相對不敏感，初診肺癌后的化療以及確診骨轉移后的化療對患者的生存影響不大[6，8]。這是本研究與既往研究的不同之處。在確診骨轉移后，有68 例患者接受了以鉑類為基礎的2 種藥物聯合化療，其余37 例患者未進行化療，兩組患者的中位生存期為10.7個月和9.0 個月，2 年生存率為17.6%和2.7%，兩組生存率比較，差異有統計學意義（P=0.005）；多因素分析顯示，骨轉移后的化療是本組患者預后的獨立影響因素，接受化療患者的死亡風險是未接受化療患者 的61.5%（RR=0.615，P=0.022）。說明在臨床上化療仍然是治療肺癌骨轉移的基本選擇，對于能耐受藥物不良反應的患者，接受化療可能會更多地獲益。

近年來，EGFR-TKI 越來越多地被用于治療晚期非小細胞肺癌患者。目前已有一些研究表明，肺癌骨轉移患者可從EGFR-TKI治療中獲益。Bae 等[4]的研究中有65 例肺癌骨轉移患者接受過EGFR-TKI 二線或三線治療，其生存期明顯優于未接受該項治療的患者（20 個月和13 個月，P=0.001），多因素分析亦顯示，EGFRTKI 治療是影響肺癌骨轉移患者預后的獨立因素。Yoshida 等[12]的研究顯示，EGFR 突變陽性并接受EGFR-TKI 治療的肺癌骨轉移患者，相對于EGFR 突變陰性并接受以鉑類為基礎化療的患者，其SREs 發生率顯著較低（21%和36%，P＜0.05），由確診骨轉移到發生首次SREs 的時間也明顯較長（13 個月和6 個月，P＜0.05）。本組中有7 例女性腺癌患者接受了EGFR-TKI 二線治療，接受EGFRTKI 治療患者的中位生存期優于未進行該治療的患者（17.0 個月和10.2 個月，P=0.024），但EGFR-TKI 治療并非影響本組患者預后的獨立因素，可能與樣本量小有關。目前認為，靶向藥物只能使特定人群獲益，對于非優勢人群中肺癌骨轉移患者的治療意義有待進一步研究。

綜上所述，本研究結果表明，臨床分期為早期、PS 評分0～1 分的患者，其預后可能相對更好，應采取更為積極的治療措施；而應用以鉑類為基礎的2 種藥物化療將在一定程度上改善患者預后。本研究的不足之處是為回顧性分析，缺乏對照設置，且樣本量相對較小，因此上述結論有待通過前瞻性隨機對照試驗加以驗證。

[1] Price N.Bisphosphonates to prevent skeletal morbidity in patients with lung cancer with bone metastases[J].Clin Lung Cancer，2004，5（5）：267-269.

[2] Delea TE，McKiernan J，Brandman J，et al. Impact of skeletal complications on total medical care costs among patients with bone metastases of lung cancer[J]. J Thorac Oncol，2006，1（6）：571-576.

[3] Sekine I，Nokihara H，Yamamoto N，et al.Risk factors for skeletalrelated events in patients with non-small cell lung cancer treated by chemotherapy[J].Lung Cancer，2009，65（2）：219-222.

[4] Bae HM，Lee SH，Kim TM，et al.Prognostic factors for non-small cell lung cancer with bone metastasis at the time of diagnosis[J].Lung cancer，2012，77（3）：572-577.

[5] Kuchuk M，Addison CL，Clemons M，et al.Incidence and consequences of bone metastases in lung cancer patients[J]. J Bone Oncol，2013，2（1）：22-29.

[6] 沈玉萍，韓寶惠，許青，等. 非小細胞肺癌骨轉移的臨床與預后分析[J]. 第二軍醫大學學報，2009，30（9）：1043-1047.

[7] Liu N，Ma L，Zhou W，et al.Bone metastasis in patients with nonsmall cell lung cancer：the diagnostic role of F-18 FDG PET/CT[J].Eur J Radiol，2010，74（1）：231-235.

[8] Sugiura H，Yamada K，Sugiura T，et al.Predictors of survival in patients with bone metastasis of lung cancer[J].Clin Orthop Relat Res，2008，466（3）：729-736.

[9] Saad F，Lipton A，Cook R，et al. Pathologic fractures correlate with reduced survival in patients with malignant bone disease[J].Cancer，2007，110（8）：1860-1867.

[10] Langer C，Hirsh V. Skeletal morbidity in lung cancer patients with bone metastases：demonstrating the need for early diagnosis and treatment with bisphosphonates[J]. Lung Cancer，2010，67（1）：4-11.

[11] Mathew A，Mathew IE，Rosenzweig MQ，et al.Association between bisphosphonate use in metastatic breast cancer（MBC）and overall survival[J].Cancer Res，2011，71（24）：4-11.

[12] Yoshida T，Yoh K，Goto K，et al.Impact of EGFR tyrosine kinase inhibitors on skeletal-related events in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer patients with bone metastases[J]. J Clin Oncol，2012，30（2）：15-21.