急性腦梗死尿激酶溶栓術(shù)后早期抗凝治療

閆喜格，張淑娟，路 峰，華衛(wèi)東，陳玉濤，張瑞燕，李利峰，杜遠(yuǎn)生

急性腦梗死尿激酶溶栓術(shù)后早期抗凝治療

閆喜格，張淑娟，路 峰，華衛(wèi)東，陳玉濤，張瑞燕，李利峰，杜遠(yuǎn)生

目的 探討急性腦梗死尿激酶溶栓術(shù)后早期抗凝治療的療效。方法 選擇急性腦梗死予動(dòng)脈或靜脈溶栓患者126例，隨機(jī)分為治療組(65例)和對(duì)照組(61例)。治療組在溶栓術(shù)后6 h予低分子肝素鈣5 000 U皮下注射，每日2次，2周為一療程；對(duì)照組在溶栓術(shù)后24 h予以抗凝治療。兩組患者在降壓、降糖、強(qiáng)化降脂、神經(jīng)保護(hù)、防治并發(fā)癥等基礎(chǔ)治療相同，密切監(jiān)測(cè)ACT值。依據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)及日常生活能力(BI)評(píng)定兩組患者神經(jīng)功能缺損程度。結(jié)果 經(jīng)過(guò)一個(gè)療程的治療，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0．05)。兩組神經(jīng)功能缺損程度和日常生活活動(dòng)能力均較治療前有明顯改善，但治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0．01)。結(jié)論 急性腦梗死尿激酶溶栓術(shù)后早期抗凝治療效果更好，未發(fā)生致死性顱內(nèi)出血。

急性腦梗死；溶栓術(shù)；尿激酶；抗凝治療；早期

急性腦梗死是最常見(jiàn)的腦卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%。治療的關(guān)鍵在于早期開(kāi)通閉塞的血管，根據(jù)《中國(guó)急性缺血卒中指南》建議，對(duì)發(fā)病6 h內(nèi)的缺血性腦卒中患者，如不能使用rtPA可考慮靜脈給予尿激酶，發(fā)病6 h內(nèi)由大腦中動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的嚴(yán)重腦卒中，且不適合靜脈溶栓的患者，及發(fā)病24 h內(nèi)由后循環(huán)動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的嚴(yán)重腦卒中，且不適合靜脈溶栓的患者，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格選擇后可進(jìn)行動(dòng)脈溶栓。指南特別強(qiáng)調(diào)溶栓后還需抗凝治療者，應(yīng)推遲到溶栓24 h后開(kāi)始。然而中華人民共和國(guó)食品藥品監(jiān)督局關(guān)于尿激酶的產(chǎn)品說(shuō)明中明確指出，其“溶栓的療效均需后繼的肝素抗凝加以維持”，但未明確開(kāi)始抗凝治療的具體時(shí)間，即溶栓后24 h為抗凝治療的真空期。臨床工作中經(jīng)常遇到急性腦梗死動(dòng)脈溶栓患者，盡管早期效果非常滿意，但術(shù)后數(shù)小時(shí)癥狀再次加重的情況也有出現(xiàn)，按照指南要求未超過(guò)24 h而不能予抗凝治療，使患者永久喪失了康復(fù)的機(jī)會(huì)。指南對(duì)溶栓術(shù)后的抗凝治療時(shí)間規(guī)定為24 h，而尿激酶產(chǎn)品說(shuō)明中對(duì)后續(xù)抗凝治療未明確說(shuō)明，在要求緊跟指南的循證醫(yī)學(xué)模式下，這種情況使臨床工作者無(wú)所適從，故考慮尿激酶溶栓后是否可以早期予以抗凝治療，并尋找其安全有效的證據(jù)，以維持尿激酶溶栓的效果，最大限度地挽救神經(jīng)功能。筆者2007年2月—2013年10月對(duì)急性腦梗死患者予尿激酶溶栓治療，并早期進(jìn)行抗凝治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 急性腦梗死患者經(jīng)詳細(xì)病史采集、查體及相關(guān)輔助檢查明確診斷，符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，且滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病時(shí)間在6 h以內(nèi)；首次發(fā)病或既往有中風(fēng)史但無(wú)神經(jīng)功能缺損；血壓低于220/120 mmHg；無(wú)全身嚴(yán)重并發(fā)癥；近3個(gè)月無(wú)手術(shù)史、無(wú)出血及血小板、凝血功能異常。治療中依病情使用降壓、降脂、降糖、脫水劑等。將符合標(biāo)準(zhǔn)的入選患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組65例，男36 例，女29 例，年齡27歲～77 歲(60．56歲±17．31歲)；發(fā)病時(shí)間(3．47±1．25)h。伴發(fā)2型糖尿病41例，高血壓病51例，高脂血癥35例，冠心病28例。入院時(shí)神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分為(14．56±7．26) 分，日常生活能力(BI)評(píng)分(24．31±4．69)分。對(duì)照組61例，男33 例，女28例；年齡27歲～81 歲(63．24歲±15．84歲)；發(fā)病時(shí)間(3．63±1．32)h。伴發(fā)2型糖尿病37例，高血壓病45例，高脂血癥42例，冠心病18例。入院時(shí)神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分(13．28±6．87)分，BI 評(píng)分(25．21±4．12)分。兩組患者在性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分、BI 評(píng)分等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)，具有可比性。

1．2 治療方法 根據(jù)《中國(guó)急性缺血卒中指南》建議[2]，溶栓適應(yīng)癥：對(duì)發(fā)病6 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者可考慮靜脈溶栓。發(fā)病6 h內(nèi)由大腦中動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的嚴(yán)重腦卒中且不適合靜脈溶栓的患者，發(fā)病24 h內(nèi)由后循環(huán)動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的嚴(yán)重腦卒中且不適合靜脈溶栓的患者，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格選擇后行動(dòng)脈溶栓。具體方法：①靜脈溶栓：尿激酶100萬(wàn)～150萬(wàn)單位，溶于生理鹽水(100～200) mL，持續(xù)靜脈滴注30 min。②動(dòng)脈溶栓：采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)皮進(jìn)行股動(dòng)脈穿刺，進(jìn)行數(shù)字減影血管造影(DSA)，明確梗阻血管，將導(dǎo)管置于梗阻血管側(cè)的頸內(nèi)動(dòng)脈或椎動(dòng)脈，緩慢注入(50～70)萬(wàn)單位尿激酶。每隔15 min進(jìn)行一次血管造影復(fù)查，一旦梗阻血管再通，立即停止尿激酶的輸注。術(shù)中每隔1 h監(jiān)測(cè)ACT值，保持ACT不超過(guò)正常值的2倍。如果溶栓過(guò)程中發(fā)現(xiàn)出血傾向即刻停止溶栓術(shù)，24 h內(nèi)復(fù)查顱腦CT。③抗凝治療：溶栓術(shù)后每隔2 h監(jiān)測(cè)ACT值，術(shù)后6 hACT值正常患者隨機(jī)分為兩組，治療組給予低分子肝素鈣5 000 U皮下注射，每日2次。對(duì)照組于溶栓術(shù)后24 h抗凝治療，兩組其他治療相同。2周為1個(gè)療程。

1．3 觀察指標(biāo) 依據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)及日常生活能力(Barthel指數(shù) BI)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分別于治療前、溶栓后1 h、溶栓術(shù)后3 h、溶栓術(shù)后6 h、溶栓后1 d、2 d、7 d、14 d評(píng)定，觀察臨床療效。

2 結(jié) 果

2．1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分 兩組NIHSS分值符合正態(tài)分布，方差齊性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前NIHSS分值兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)，治療1周后兩組神經(jīng)功能缺損程度均較治療前有明顯改善，但治療組與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療2周后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．01)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分(x±s) 分

2．2 兩組治療前后BI評(píng)分 兩組患者BI分值符合正態(tài)分布，方差齊性檢驗(yàn)無(wú)顯著性。治療前BI分值兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)，治療組在治療1、2周后與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后BI評(píng)分比較(x±s 分

2．3 不良反應(yīng) 治療組腦出血3例，1例死亡，1例對(duì)癥治療穩(wěn)定，1例轉(zhuǎn)外科手術(shù)后好轉(zhuǎn)。對(duì)照組腦出血2例，對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)。

3 討 論

急性腦梗死是一類高發(fā)病率、高致殘率、高病死率的疾病，其主要發(fā)病機(jī)制包括興奮性氨基酸毒性作用、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、活性氧(ROS)產(chǎn)生、一氧化氮( NO)失調(diào)控、炎癥反應(yīng)等，各個(gè)環(huán)節(jié)相互關(guān)聯(lián)，相互促進(jìn)，最終引起細(xì)胞壞死及凋亡[3]。急性腦梗死后早期血管再通和再灌注被廣泛證明能夠短期內(nèi)恢復(fù)腦功能[4]，而各種血管再通的方法中，早期溶栓治療是唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的最為有效的治療方法，迅速開(kāi)通閉塞腦血管，可減輕神經(jīng)功能缺損癥狀[5]。

陳清棠教授開(kāi)展國(guó)家“九五”攻關(guān)課題中，就已評(píng)價(jià)尿激酶對(duì)急性腦梗死的治療效果及其安全性，結(jié)果療效滿意。2010年中國(guó)急性缺血性卒中診治指南中也有對(duì)6 h內(nèi)使用尿激酶靜脈溶栓的推薦。尿激酶是一種非選擇性溶栓劑，其可以直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，使纖溶酶原分子中的精氨酸560- 纈氨酸-561鍵斷裂，產(chǎn)生纖溶酶，后者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，發(fā)揮溶栓作用。本品還能提高血管ADP酶活性，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，預(yù)防血栓形成。但其主要缺點(diǎn)是藥效持續(xù)時(shí)間較短，半衰期為15 min[6]，其溶栓后的療效均需后續(xù)的肝素抗凝加以維持。然《中國(guó)急性缺血卒中指南》[1]強(qiáng)調(diào)溶栓后需抗凝治療者，應(yīng)推遲到溶栓24 h后開(kāi)始，即溶栓后24 h為抗凝治療的真空期。

當(dāng)動(dòng)脈溶栓后，血管內(nèi)血栓破碎向遠(yuǎn)端移行的過(guò)程中，栓子碎片很有可能造成微栓塞，即使主干通暢， 如若穿支未開(kāi)放， 臨床依然有癥狀無(wú)法緩解[7]。即血管再閉塞是影響溶栓療效的一個(gè)不容忽視的問(wèn)題 。考慮再閉塞能與術(shù)后抗凝和抗小板治療強(qiáng)度不夠有關(guān)， 也有可能與抗凝治療的時(shí)間早晚有關(guān)。

如若在溶栓后24 h之內(nèi)及早聯(lián)合抗凝治療，是否會(huì)有更好的效果呢？本結(jié)果顯示，溶栓治療1周后，對(duì)照組神經(jīng)功能缺損程度(NIHSS評(píng)分降低2分，BI評(píng)分增加12分)較治療前有所改善。同樣，治療組的神經(jīng)功能缺損程度(NIHSS評(píng)分降低4分，BI評(píng)分增加19分)亦較治療前有所改善；提示早期時(shí)間窗內(nèi)溶栓治療的有效性及必要性；治療組與對(duì)照組相比較，神經(jīng)功能缺損改善更為明顯(P<0．05)；治療2周后，對(duì)照組神經(jīng)功能缺損程度較治療前有所改善(P<0．01)。 溶栓后24 h之內(nèi)聯(lián)合抗凝治療效果優(yōu)于24 h以后序貫抗凝治療，且對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后有明顯改善。

急性腦梗死患者采用先溶栓后抗凝的序貫方法，密切監(jiān)測(cè)ACT值，未增加嚴(yán)重不良事件發(fā)生。本研究臨床指標(biāo)及例數(shù)較少，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。尿激酶與低分子肝素之間的相互作用也有待進(jìn)一步研究。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)科分會(huì)．全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議．各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J]．中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6)：376-377．

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)科分會(huì)．中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南[J]．中華神經(jīng)科雜志，2010，4：50；59；69．

[3] Suzuki S，Kurata A，Iwamoto K．Endovaseular surgery using stents forvertebral artery dissecting an eurysms and a review of the literature[J]．Minim Invasive Neurosurg， 2008， 51(4) ： 193-198．

[4] 鄭天衡．王少石．急性腦梗死的血管再通治療[J]．內(nèi)科急危重癥雜志，2012，18(12)：7-10．

[5] The national institute of neuorlogical disodrers and storke rt-PA storke study gorup Tisures plasminogen activator for acute ischemic stroke[J]．N Eng J Med，1999，333(24)：1581-1587．

[6] 楊獻(xiàn)良．趙云．尿激酶治療腦梗死的療效觀察[J]．中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志， 2011，14(5)： 55．

[7] Schurnacher M， Yin L， Klich A，et al．Local intraarterial fibrinolysiswithout arterial occlusion[J]．Neuroradiology， 1999， 41(7)：530．

(本文編輯 王雅潔)

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10．3969/j．issn．1672-1349．2015．11．033

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