病毒性腦炎急性期血清IL-6及TNF-α水平與癲癇發(fā)作的關(guān)系

高變芳，孫美珍，范秀琴，石志杰

病毒性腦炎急性期血清IL-6及TNF-α水平與癲癇發(fā)作的關(guān)系

高變芳，孫美珍，范秀琴，石志杰

目的 探討病毒性腦炎急性期癲癇發(fā)作與血清白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平之間的關(guān)系。方法 收集2012年7月—2014年1月于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的30例病毒性腦炎患者，據(jù)有無(wú)癲癇發(fā)作，分為病毒性腦炎急性期伴癲癇發(fā)作組和病毒性腦炎急性期不伴癲癇發(fā)作組。同時(shí)選取非病毒性腦炎性癲癇患者13例及健康志愿者10名作為對(duì)照組。結(jié)果 病毒性腦炎急性期患者血清IL-6水平較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)；病毒性腦炎急性期伴癲癇發(fā)作組較病毒性腦炎急性期不伴癲癇發(fā)作組血清IL-6水平明顯升高(P<0.05)。病毒性腦炎急性期伴癲癇發(fā)作組血清TNF-α水平較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)。結(jié)論 病毒性腦炎急性期伴癲癇患者血清IL-6水平明顯高于、TNF-α則明顯低于病毒性腦炎急性期不伴癲癇者。

病毒性腦炎；急性期；癲癇發(fā)作；白介素-6；腫瘤壞死因子-α

病毒性腦炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的感染性疾病，亦是癥狀性癲癇最常見(jiàn)的病因之一[1]。有研究顯示，病毒性腦炎急性期伴癲癇發(fā)作的發(fā)病率為42.6%[2]，腦炎后癲癇發(fā)作如不及時(shí)控制，不僅可以加重原發(fā)病腦炎的不可逆損傷，還可導(dǎo)致多系統(tǒng)損害[3]。病毒性腦炎后遺癥期繼發(fā)癲癇多為難治性癲癇，嚴(yán)重影響了患者的日常生活及工作[4]。因此，及時(shí)預(yù)測(cè)或發(fā)現(xiàn)并有效控制病毒性腦炎急性期癲癇發(fā)作顯得尤為重要。目前關(guān)于病毒性腦炎急性期伴癲癇發(fā)作的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，細(xì)胞因子如白介素(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β、iNOS、TLR-2及TLR-4等逐漸成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)，其中IL-6和TNF-α與癲癇發(fā)作的關(guān)系更受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。本研究測(cè)定了病毒性腦炎急性期伴和不伴有癲癇發(fā)作患者血清IL-6及TNF-α水平，旨在探討病毒性腦炎急性期癲癇發(fā)作與血清IL-6及TNF-α之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集病毒性腦炎患者30例，其中病毒性腦炎急性期伴癲癇發(fā)作組(A組)15例，病毒性腦炎不伴癲癇發(fā)作組(B組)15例，出現(xiàn)癥狀至入院時(shí)間為2 d～10 d，主要癥狀：頭痛24例，惡心、嘔吐13例，意識(shí)障礙15例，精神癥狀13例，發(fā)熱25例，根據(jù)病史、臨床特征、腦電圖、頭顱CT或MRI等輔助檢查，臨床診斷為病毒性腦炎，并經(jīng)抗病毒治療后臨床癥狀及腦電圖表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)。同時(shí)選取13例非病毒性腦炎性癲癇患者作為癲癇組(C組)，其中1例為外傷后癲癇，12例為原發(fā)性癲癇。10例健康志愿者作為對(duì)照組(D組)。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 所有患者均在入院時(shí)(起病3 d～11 d)采集早晨空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心5 min后提取血清，置于-80℃冰箱凍存待檢。

1.2.2 分組 A組：病毒性腦炎伴癲癇發(fā)作組，B組：病毒性腦炎不伴癲癇發(fā)作組，C組：非病毒性腦炎性慢性癲癇組，D組：正常健康對(duì)照組。

1.2.3 血清IL-6及TNF-α水平測(cè)定 采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法對(duì)血清中的IL-6和TNF-α水平進(jìn)行檢測(cè)，所用IL-6和TNF-α酶聯(lián)免疫試劑盒均購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司。非病毒性腦炎性癲癇組及對(duì)照組均抽血一次，處理方法同病毒性腦炎組。

2 結(jié) 果

病毒性腦炎患者急性期血清IL-6水平明顯高于非病毒性腦炎性癲癇組及健康對(duì)照組(P<0.05)；病毒性腦炎急性期伴癲癇發(fā)作組較病毒性腦炎不伴癲癇發(fā)作組血清IL-6水平明顯高(P<0.05)。病毒性腦炎急性期伴癲癇發(fā)作組血清TNF-α較健康對(duì)照組明顯降低(P<0.05)；病毒性腦炎不伴癲癇發(fā)作組血清TNF-α水平較健康對(duì)照組略低，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，病毒性腦炎急性期伴癲癇發(fā)作組血清TNF-α水平明顯低于病毒性腦炎不伴癲癇發(fā)作組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 各組血清IL-6和TNF-α表達(dá)水平比較(±s) pg/mL

3 討 論

3.1 病毒性腦炎急性期血清IL-6與癲癇發(fā)作的關(guān)系 IL-6是一種在機(jī)體防御、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)和造血調(diào)控等過(guò)程中起重要作用的多效細(xì)胞因子，正常人體可表達(dá)低水平IL-6，有中樞免疫介導(dǎo)、神經(jīng)修復(fù)等生理作用；高水平IL-6參與了神經(jīng)損傷[5]。機(jī)體內(nèi)多種細(xì)胞，如單核巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等均能表達(dá)IL-6。多項(xiàng)研究顯示，病毒性腦炎急性期血清IL-6水平明顯升高[6-8]，且在恢復(fù)期明顯下降[7]。Libbey等[9]研究發(fā)現(xiàn)，C57BL/6鼠感染嗜神經(jīng)病毒導(dǎo)致病毒性腦脊髓炎，在感染后的3 d～10 d有大于50%的病鼠有癲癇發(fā)作，中樞神經(jīng)系統(tǒng)大量的IL-6由外周大量單核巨噬細(xì)胞通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生，經(jīng)輻射導(dǎo)致骨髓抑制，引起IL-6表達(dá)減少后，發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作的次數(shù)明顯減少，說(shuō)明浸潤(rùn)性的巨噬細(xì)胞作為IL-6的重要來(lái)源參與了病毒性腦炎急性期癲癇發(fā)作。

本研究結(jié)果顯示，病毒性腦炎急性期血清IL-6水平較正常健康對(duì)照組明顯升高，這與齊旭升等[6]、滿宜剛等[7]和李介華等[8]報(bào)道一致；病毒性腦炎急性期伴癲癇發(fā)作組較病毒性腦炎不伴癲癇發(fā)作組血清IL-6明顯升高，且差異顯著，提示血清IL-6濃度升高與病毒性腦炎急性期癲癇發(fā)作有關(guān)。目前尚未見(jiàn)到病毒性腦炎急性期癲癇發(fā)作與血清白介素-6濃度關(guān)系的臨床研究。

3.2 病毒性腦炎急性期血清TNF-α與癲癇發(fā)作的關(guān)系 TNF-α是活化的單核-巨噬細(xì)胞分泌的可溶性細(xì)胞肽，其生物學(xué)活性占TNF總活性的70%～95%。TNF-α具有雙重、多樣及網(wǎng)絡(luò)性生物效應(yīng)，是神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的關(guān)鍵介質(zhì)，不僅參與和維持正常生理功能，還可在多種病理過(guò)程中異常表達(dá)并發(fā)揮重要作用。適量的TNF-α具有抗感染免疫作用，對(duì)機(jī)體抵抗疾病有益，過(guò)量TNF-α則介導(dǎo)炎癥反應(yīng)可使組織嚴(yán)重?fù)p傷，器官衰竭[10]。

有研究顯示，病毒性腦炎急性期血清TNF-α水平明顯升高，恢復(fù)期明顯下降[6-7]，研究感染博納病毒的轉(zhuǎn)基因鼠腦組織神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及炎性因子及其受體的表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元TNF-α的過(guò)度表達(dá)和博納病毒感染共同導(dǎo)致了腦組織炎性因子IL-1、IL-6等水平提高，當(dāng)有缺氧等因素存在時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)和膠質(zhì)細(xì)胞的激活進(jìn)一步加強(qiáng)了炎性因子水平的提高并導(dǎo)致了癲癇發(fā)作。

病毒性腦炎急性期伴癲癇發(fā)作組血清TNF-α水平較正常對(duì)照組明顯降低；病毒性腦炎不伴癲癇發(fā)作組較正常對(duì)照組血清TNF-α水平略低，無(wú)顯著差異；這與齊旭升等[6]和滿宜剛等[7]報(bào)道不符，這可能與本研究所收集的病毒性腦炎急性期患者病情危重，其中有15例患者存在意識(shí)障礙，自身免疫功能力低下等因素有關(guān)。病毒性腦炎伴癲癇發(fā)作組血清TNF-α水平顯著低于病毒性腦炎不伴癲癇發(fā)作組，說(shuō)明血清較低濃度的TNF-α水平與病毒性腦炎急性期癲癇發(fā)作可能有一定的相關(guān)性。目前尚未見(jiàn)到關(guān)于病毒性腦炎急性期血清TNF-α與癲癇發(fā)作的臨床研究。

綜上所述，病毒性腦炎急性期癲癇發(fā)作可能與血清較高水平的IL-6和較低水平的TNF-α有關(guān)。有待下一步擴(kuò)大樣本量，檢測(cè)腦脊液與血清相關(guān)細(xì)胞因子水平，探討相關(guān)細(xì)胞因子與病毒性腦炎急性期癲癇發(fā)作的關(guān)系，為病毒性腦炎急性期伴癲癇發(fā)作的治療提供新思路。

[1] 喬曉紅，佟夢(mèng)琪，楊帆，等.病毒性腦炎伴發(fā)癲癇的研究現(xiàn)狀[J].中華臨床醫(yī)師雜志 (電子版)，2012，6(11)：132-135.

[2] Annegers JF，Hauser WA，Beghi E，et al.The risk of unprovoked seizures after encephalitis and meningitis[J].Neurology，1988，38(9)：1407.

[3] 陳春富，郎森陽(yáng)，夏程，等.病毒性腦炎急性期繼發(fā)癲癇的臨床特點(diǎn)[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2004，12(5)：361-363.

[4] 劉曉蓉，廖衛(wèi)平，鄒欣，等.病毒性腦炎后繼發(fā)性癲癇的臨床特點(diǎn)及藥物療效分析[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2009，26(4)：432-435.

[5] Loddick SA，Turnbull AV，Rothwell NJ.Cerebral interleukin-6 is neuroprotective during permanent focal cerebral ischemia in the rat[J].Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism，1998，18(2)：176-179.

[6] 齊旭升，李云.病毒性腦炎患兒 IL-6，IL-8 及 TNF-α 水平的測(cè)定及其臨床意義[J].中華中醫(yī)學(xué)雜志，2002，26(2)：71-72.

[7] 滿宜剛，李自普，劉淑梅.病毒性腦炎患兒血清和腦脊液白細(xì)胞介素-6，腫瘤壞死因子-α 的變化[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2003，18(12)：986-988.

[8] 李介華，馮建容.中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病腦脊液中 IL-6 的表達(dá)與意義[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2002，2(1)：23-25.

[9] Libbey JE，Kennett NJ，Wilcox KS，et al.Interleukin-6，produced by resident cells of the central nervous system and infiltrating cells，contributes to the development of seizures following viral infection[J].Journal of Virology，2011，85(14)：6913-6922.

[10] 郭曉清，安濤，蒲秀紅，等.病毒性腦炎患兒血清和腦脊液 TNF-α 的變化及其臨床意義[J].臨床軍醫(yī)雜志，2009，37(5)：859-861.

[11] Kramer K，Schaudien D，Eisel UL，et al.TNF-overexpression in Borna disease virus-infected mouse brains triggers inflammatory reaction and epileptic seizures[J].PloS one，2012，7(7)：e41476.

(本文編輯 王雅潔)

山西省歸國(guó)人員資金項(xiàng)目(No.2012-087)

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院(太原 030001)

孫美珍，E-mail：13753158663@163.com

R512 R742

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.17.037

1672-1349(2015)17-2012-02

2014-07-19)