依達拉奉聯合血栓通治療急性腦梗死臨床研究的Meta分析

黎麗群，李春明，趙海林，黃 宇，韋 維

依達拉奉聯合血栓通治療急性腦梗死臨床研究的Meta分析

黎麗群，李春明，趙海林，黃 宇，韋 維

目的 系統評價依達拉奉聯合血栓通治療急性腦梗死的臨床療效及其安全性。方法 檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)及PubMed，檢索時間從各數據庫建庫開始至2014年3月發表的依達拉奉聯合血栓通治療急性腦梗死的隨機和半隨機對照試驗(RCT)，按Cochrane手冊對隨機對照試驗的質量標準評分對所納入文獻進行質量評價，用 RevMan 5.1軟件進行 Meta 分析。結果 最終納入24個臨床研究，共2 204例患者。所納入研究僅有一個為中等質量文獻，16個研究描述了不良反應情況。Meta結果顯示，依達拉奉聯合血栓通更能提高急性腦梗死患者的總有效率、痊愈率、日常生活能力及改善神經功能，且差異有統計學意義，分別為[OR=4.03，95%CI(3.09，5.25)]；[OR=2.07，95%CI(1.68，2.55)]；[OR=8.48，95%CI(6.292，10.68)]；[OR=6.46，95%CI(4.82，8.10)]；[OR=5.03，95%CI(3.67，6.38)]；[OR=9.79，95%CI(6.69，12.89)]，但在血高敏C反應蛋白(hs-CRP)方面差異無統計學意義[OR=23.00，95%CI(-18.41，64.40)]，尚不能表明其可以改善腦梗死患者血hs-CRP。結論 目前的研究證據支持依達拉奉聯合血栓通更能提高急性腦梗死患者的總有效率、痊愈率及改善神經功能、日常生活能力，其安全性較好，無明顯的不良反應，但由于納入研究的局限性，上述結論仍待更多大規模，高質量的研究加以證明。

急性腦梗死；依達拉奉；血栓通；臨床研究；Meta分析

急性腦梗死是臨床常見疾病，其高發生率、致殘率及致死率高，嚴重影響著人們的健康，目前的治療手段主要為抗凝、溶栓、腦保護、改善循環及康復治療。依達拉奉是一種腦神經保護劑，能有改善急性腦梗死神經功能缺損的趨勢[1]，可以改善腦梗死病人的生活質量。血栓通具有擴張血管，改善血液循環的作用，臨床有報道其治療急性腦梗死時均能顯著提高總有效率[2]。臨床上依達拉奉聯合血栓通治療急性腦梗死使用較廣，研究其治療急性腦梗死臨床療效的對照試驗也有較多，但聯合使用后其臨床療效及安全性尚未明確。為了使依達拉奉聯合血栓通治療急性腦梗死臨床療效及安全性得到客觀的評價，特對依達拉奉聯合血栓通治療急性腦梗死的臨床隨機對照試驗進行質量評價和Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)及半隨機對照試驗(quasi-RCT )或僅提及隨機字樣的臨床對照試驗，文獻語種限定為中文及英文，無發表年限、研究地點、療程、劑型、給藥途徑的限制。

1.1.2 研究對象 具有明確診斷來源的急性腦梗死患者，無年齡、性別、病程的限制，如果未注明診斷來源者，經評價者仔細閱讀全文后進行判定，若符合國家診斷標準亦納入本研究。

1.1.3 干預措施 試驗組在常規基礎治療下采用依達拉奉聯合血栓通，對照組在常規基礎治療下僅采用依達拉奉或血栓通或僅采用常規基礎療法。常規治療包括機械通氣、改善循環、營養神經、康復、降壓及對癥支持治療，藥物無廠家、劑型、規格、價格的限制。

1.1.4 結局指標 ①療效判定標準參照第四屆腦血管病學術會議通過的臨床療效評定標準及神經功能缺損評分[3，4]：評分減少91%～100%，病殘程度0級者為基本痊愈；評分減少46%～90%，病殘程度為1級～3級者為顯著進步；評分減少18%～45%者為進步；評分減少17%左右者為無效；評分減少或增加18%以上者為惡化；死亡。②日常生活能力評分。③高敏C反應蛋白(hs-CRP)。④細胞間黏附分子(sICAM)。

1.2 排除標準 ①以依達拉奉聯合血栓通為基礎療法的研究；②重復檢出或重復發表的研究；③試驗數據有誤或不明，且無法與作者取得聯系確認的研究。

1.3 檢索策略 在中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed進行計算機檢索，檢索時間從各數據庫建庫開始至2014年3月，收集有關依達拉奉聯合血栓通治療急性腦梗死臨床隨機對照或半隨機對照試驗。在廣西醫科大學圖書館期刊資料庫及廣西中醫藥大學圖書館期刊資料庫進行手工檢索。檢索詞采用自由詞與主題詞組合方式，英文檢索詞：edaravone、Xueshuantong、cerebral infarction、stroke、cerebral apoplexy；中文檢索詞：依達拉奉、血栓通、腦梗死、腦卒中、中風。

1.4 質量評價 按Cochrane手冊對 RCT 的質量標準評定[5]，標準如下：是否使用充分的隨機方法；是否使用分配隱藏方法；是否使用盲法；是否描述減員及退出情況。A級：完全滿足以上5條質量標準的文獻；B級：其中一條或一條以上的標準為部分滿足的文獻；C級：其中一條或一條以上的標準為“不充分或未使用”的文獻。

1.5 資料提取 由2位研究人員獨立進行文獻檢索，然后篩選符合納入標準的研究，再由3位研究人員獨立進行有效數據提取，而后交叉核對結果，如存在分歧，再次查看所提取文獻，若仍有異議者則通過發郵件或打電話詢問試驗研究者，再由另一個研究人員最終決定，若有需要，則向有關專家尋求幫助。資料提取內容包括：研究的基本信息、患者基線信息、干預措施信息、研究方法學質量信息、結局指標及結果數據信息、安全性信息等。

1.6 統計學處理 采用由Cochrane協作網提供的統計軟件RevMan5.1進行Meta分析及描述性分析[6]。對結果測量的度量衡單位相同的連續變量采用加權均數差(WMD)、分類變量采用優勢比(OR)表示效應量，區間估計采用95% 可信區間(95%CI)。首先采用χ2 檢驗評估納入研究的統計異質性[4]，檢驗水準為α=0.10。若各研究結果間無統計學異質性(I2<50)，則采用固定效應模型進行Meta 分析，反之，則采用隨機效應模型。合并效應量與1線相交則表示無統計學意義，反之則有統計學意義。使用漏斗圖分析文獻偏倚性。

2 結 果

2.1 檢索結果 初次篩選獲取文獻108篇，根據納入及排除標準對文獻進行篩選，最終納入24篇文獻[7-30]，共 2 204例患者，納入研究基本特征見表1，納入各研究兩組基線資料基本一致，具有可比性。

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的方法學質量評價 納入24個研究中，僅有1個研究[15]描述為“按就診順進行隨機”，2個研究[20，22]未描述分配方法，僅有3個研究[11，13，24]描述為“按數字表法隨機”，余研究僅提及“隨機”但未描述具體隨機方法。所有研究均未提及實行盲法。僅有一個研究[11]提及了隨訪，余均未提及述分配隱藏方案及減員退出情況，均未進行ITT分析。研究實施地點均在中國。經評價，納入研究質量B級1個，C級23個。詳見表2。

表2 納入研究的方法學質量評價

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率 23個研究[7-19，21-30]報道了此測量指標，各研究間同質性好(P=1.00，I2=0%)，選擇固定效應模型。結果顯示：治療結束時治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義[OR=4.03，95%CI(3.09，5.25)]。詳見圖1。

圖1 依達拉奉聯合血栓通治療急性腦梗死總有效率的Meta分析

2.3.2 痊愈率 23個研究[7-19，21-30]報道了此測量指標，各研究間同質性好(P=0.88，I2=0%)，選擇固定效應模型。結果顯示：治療結束時治療組痊愈率高于對照組，差異有統計學意義[OR=2.07，95%CI(1.68，2.55)]。詳見圖2。

圖2 依達拉奉聯合血栓通治療急性腦梗死痊愈率的Meta分析

2.3.3 神經功能評分 18個研究[7-17，20-24，26，27]報道了此測量指標，王戰軍、高月娟兩個研究間同質性好(P<0.000 1，I2=0%)，選擇固定效應模型。其余研究具有異質性，采用隨機效應模型，結果顯示：治療結束時治療組神經功能改善優于對照組，差異有統計學意義[OR=8.48，95%CI(6.292，10.68)、OR=6.46，95%CI(4.82，8.10)、OR=5.03，95%CI(3.67，6.38)]。詳見圖3。

圖3 依達拉奉聯合血栓通對急性腦梗死患者神經功能影響的Meta分析

2.3.4 日常生活能力評分 6個研究[11，13，14，24，26，27]報道了此測量指標，各研究間存在異質性質性(P=0.02，I2=62%)，選擇隨機效應模型。結果顯示：治療結束時治療組的日常生活能力改善優于對照組，差異有統計學意義[OR=9.79，95%CI(6.69，12.89)]。詳見圖4。

圖4 依達拉奉聯合血栓通對急性腦梗死患者日常生活能力評分影響的Meta分析

2.3.5 hs-CRP 僅2個研究[8，28]報道了此測量指標，各研究間存在異高質性質性(P<0.000 01，I2= 98%)，選擇隨機效應模型。結果顯示：治療結束時治療組在改善hs-CRP方面與對照組比較差異無統計學意義 [OR=23.00，95%CI(-18.41，64.40) ]。詳見圖5。

圖5 依達拉奉聯合血栓通對急性腦梗死患者hs-CRP影響的Meta分析

2.3.6 發表偏倚性分析 漏斗圖分析顯示大部分分布勻稱，但仍有少量分布欠對稱，尚不能排除發表性偏倚的可能性。詳見圖6。

圖6 發表偏倚漏斗圖

3 討 論

急性腦梗死屬中醫的“中風”范疇，嚴重影響著病人的康復及預后。其早期的治療是康復的關鍵，直接影響病人的康復。西醫的治療主要包括溶栓、抗凝、腦保護及改善循環，而中醫則采用活血通絡的方法。依達拉奉是一種腦保護劑，可清除自由基，抑制脂質過氧化，從而抑制腦缺血-再灌注時的腦水腫及抑制腦細胞的氧化損傷，延長缺血神經細胞的生存能力，為血流再通、腦細胞恢復贏得時間[31]。血栓通的主要成分為三七總苷，具有活血祛瘀、擴張血管及改善血液循環。現有臨床證據提示依達拉奉僅有改善急性腦梗死神經功能缺損的趨勢[22]，而血栓通注射液則有益于改善缺血性中風急性期腦血液循環情況，但尚無充分證據顯示血栓通注射液對于改善缺血性中風急性期神經功能缺損有效[32]。

本研究共納入24個研究，共2 204例，絕大部分研究為低質量研究，所以研究有可能存在中度以上的選擇、測量、實施偏倚性。僅有1個研究[11]為中等質量研究，僅有3個研究[11，13，14]使用了正確的隨機方法，但尚不能排除存在測量、實施偏倚性，沒有研究描述盲法的使用，因此存在高度的實施、測量性偏倚，僅有1個研究描述了隨訪，因此缺乏療效及不良反應遠期觀察數據。16個研究描述了不良反應情況，其中僅有2個研究[11，30]明確報道了明確的不良反應，主要不良反應為肝功能異常、皮疹、血壓升高，因此其安全性有待改善。Meta分析結果顯示，依達拉奉聯合血栓通治療急性腦梗死比單味用藥或僅基礎用藥治療更能提高患者的總有效率、痊愈率及改善神經功能、生活功能，且差異有統計學意義，但在是否能改善腦梗死患者血hs-CRP方面差異無統計學意義。表明依達拉奉聯合血栓通不能改善患者血hs-CRP水平。僅有1個研究[28]報道了sICAM測量指標，因病例總數少，未進行Meta分析，因而尚不能得出結論。

綜上所述，在常規治療的基礎上，依達拉奉聯合血栓通治療急性腦梗死的療效優于單用依達拉奉或血栓通或常規治療，且安全性較好，但因本研究的局限性，納入的研究均為中文，研究質量偏低、數量少，樣本量小，因而上述結論仍需謹慎看待。在未來的研究中，需要開展高質量、大樣本的隨機對照試驗以獲得更可靠的證據。

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(本文編輯 郭懷印)

Edaravone Combined with Xueshuantong in Treatment of Acute Cerebral Infarction:A Systematic Review and Meta-Analysis

Li Liqun，Li Chunming，Zhao Haolin，Huang Yu，Wei Wei

Wuzhou Red Cross Hospital，Wuzhou 543000，Guangxi，China

Objective To assess the clinical efficacy and safety of edaravone and Xueshuantong in treatment of acute cerebral infarction by conducting a meta-analysis of randomized or quasi controlled trails.Methods The CNKI，Wan Fang Database，VIP and CBM and PubMed were searched to collect clinical trails of edaravone and Xueshuantong in treatment of acute cerebral infarction that were published from the beginning the databases to January 2014，then assessed the methodological quality with the method in the Cochrane handbook and then made a Meta analysis with the Review Manage 5.1 software.Results Our study adopted 24 studies，2 204 participants were included in total.Only one of the included studies had moderate quality，and 16 studies described side effect.This meta-analysis showed that edaravone and Xueshuantong can improve the total effective rate，curative rate，neurological function and activities of daily living of the acute cerebral infarction with statistical significance respectively[OR=4.03，95%CI(3.09，5.25)]，[OR=2.07，95%CI(1.68，2.55)]，[OR=8.48，95%CI(6.292，10.68)]，[OR=6.46，95%CI(4.82，8.10)]，[OR=5.03，95%CI(3.67，6.38)]，[OR=9.79，95%CI(6.69，12.89)].However，there was not statistical significance on the improving of high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) [OR=23.00，95%CI(-18.41，64.40)].Conclusion The current evidences show that edaravone combined Xueshuantong is more effective on the total effective rate，curative rate，neurological function and activities of daily living with safety.However，more high quality studies with large-scales and long term follow-up are still needed to verify the above conclusion in the future studies because of the limitations of the included studies.

acute cerebral infarction；edaravone；Xueshuantong；clinical study； Meta-analysis

廣西壯族自治區梧州市紅十字會醫院(廣西梧州 543000)

李春明，E-mail：272550127@qq.com

R741 R255.2

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．14．006

1672-1349(2015)14-1598-07

2015-02-19)