醒腦靜注射液臨床應用回顧性分析

趙 群 段 磊 司繼剛

（山東省淄博市中心醫院，山東 淄博 255036）

·急癥用藥管理·

醒腦靜注射液臨床應用回顧性分析

趙 群 段 磊 司繼剛

（山東省淄博市中心醫院，山東 淄博 255036）

目的通過對淄博市中心醫院住院患者醒腦靜注射液的使用情況調查分析，促進臨床合理用藥。方法采用回顧性分析方法，隨即抽取2014年度應用醒腦靜注射液的200份住院患者病歷，對患者的年齡、分布科室、用藥適應證、用法用量、療程及配伍等方面進行分析評價。結果調查病例200例，應用醒腦靜的20種適應證中10.5%與藥品說明書不符，4%未檢索到臨床研究證據；21%高于說明書規定的常用量和臨床研究中的常用量；平均療程10.42 d，有2%超過30 d。結論淄博市中醫醫院醒腦靜注射液的應用基本合理，但也存在與藥品說明書規定的適應證、給藥劑量及現有研究證據不符的情況，尚需更多的臨床研究證據支持。

醒腦靜注射液 臨床應用 回顧性分析

醒腦靜注射液是在安宮牛黃丸基礎上研制成的中藥制劑，主要成分為麝香、郁金、冰片、梔子。研究表明醒腦靜注射液能夠透過血腦屏障，直接作用于中樞神經系統，能有效降低血腦屏障通透性，起到調節中樞神經、保護大腦、減輕腦水腫和改善微循環等作用［1］。醒腦靜注射液目前是臨床常用的一種中藥急救制劑，近年來，隨著該藥在臨床的廣泛使用，其不良反應報道有所增加。目前，該藥在本院臨床應用較廣，2014年度我院出院患者50981人次，其中使用醒腦靜注射液的患者1113人次，占2.18%。為了促進本院醒腦靜注射液的臨床合理應用和避免不良反應的發生，現對本院2014年度住院患者臨床使用醒腦靜注射液的情況進行回顧性調查分析，以促進臨床規范合理用藥。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

資料來源于本院HIS系統和病案管理系統。我院2014年度使用醒腦靜注射液的出院患者1113人次，1113名患者病歷按照出院日期的先后順序依次編號，采用等距隨機抽樣的方法，從中抽取200名患者病歷，抽樣率為17.97%。

1.2 病例調查

通過調閱200名患者的病歷，記錄患者的住院科室、性別、年齡、臨床診斷、用藥適應證、用法用量、用藥療程等信息，對數據統計分析。

1.3 使用評價

以醒腦靜注射液藥品說明書和循證醫學證據等資料為依據，從以下2項進行評價：1）是否與藥品說明書相符，按是、否、不確定3個級別評價；2）是否符合循證醫學證據，系統檢索中國知網、萬方醫學網及睿醫全文數據庫，收集醒腦靜相關臨床研究文獻，按牛津循證醫學中心提出的證據分級系統（OCEBM）評價是否有循證醫學證據支持［2-3］，對醒腦靜注射液臨床使用情況進行分析評價。

2 結 果

2.1 病例科室分布

200份病例分布于9個臨床科室，分別是神經內科83份、神經外科59份、急診科20份、重癥醫學科17份、兒科15份、心血管科2份、呼吸科2份、血液科1份、泌尿內科1份。本院是全市最大的一所三級甲等綜合性醫院，腦梗死、腦出血、顱腦外傷及其他伴有神智昏迷等表現的疾病患者較多，主要涉及神經內科、神經外科、急診科、重癥醫學科等，所抽病例具有一定的代表性。其中神經內科和神經外科所占比重較大，分別為41.5.%、29.5%。全部病例均給出了西醫診斷，無1例中醫診斷。

2.2 患者基本情況

200例病例中，男性119例，占59.5%；女性81例，占40.5%。男女患者比例為1.5：1，男性大于女性。從年齡分布看，各年齡段均有。年齡最小7個月，最大92歲，平均年齡56.9歲。具體分布詳見表1。

2.3 使用適應證

調查發現，醒腦靜注射液在本院可適用20種以上疾病，有7種與藥品說明書不符，共21例，占10.5%；有5種未檢索到臨床研究證據，共8例，占4%。在有證據支持的應用中，按OCEBM證據分級，腦出血［4］、腦梗死［5］、熱性驚厥［6］、急性酒精中毒［7］、急性腦卒中［8］、病毒性腦炎［9］證據級別為2a級，即基于低質量隨機對照研究的系統評價；顱腦外傷［10］、蛛網膜下腔出血［11］、后循環缺血［12］、高熱［13］、癲癇［14］、急性心肌梗死［15］、安眠藥中毒［16］、眩暈［17］、雙硫侖樣反應［18］證據級別為2b級，即低質量臨床隨機對照研究（RCT），以上均為較低級別的證據。短暫性腦出血、顱內動脈瘤、格林巴利綜合癥、急性川崎病、垂體腫瘤無證據。適應證情況統計詳見表2。

表2 應用醒腦靜注射液適應證情況

2.4 醒腦靜注射液用法用量、療程及配伍

2.4.1 用法用量 見表3。200例給藥途徑均為靜脈滴注。除1例每日2次給藥外，其余為每日1次給藥；用量以10～20 mL居多，占71.5%。

表3 應用醒腦靜注射液劑量情況統計

2.4.2 溶劑情況 溶劑選擇除5例使用果糖注射液外，133例使用0.9%氯化鈉注射液、62例使用5%葡萄糖注射液，符合說明書要求。溶劑使用量兒科15例使用2～8 mL的病例，均使用100 mL溶劑；143例使用10～20 mL的病例中，除12例使用100 mL溶劑外，其余131例使用250～500 mL溶劑，符合說明書要求；42例使用25～30 mL的病例中，11例使用100 mL溶劑外，31例使用250 mL溶劑，均不符合說明書要求。

2.4.3 用藥療程 見表4。醒腦靜注射液說明書中未規定使用療程，本次調查其療程一般平均10.42 d，最短1 d，最長41 d，為一急診ICU社區獲得性肺炎、重癥呼吸衰竭患者。

表4 應用醒腦靜注射液療程情況統計

2.4.4 配伍情況 200例均為單藥稀釋后靜脈滴注，如不是第1組應用，給予液體沖管，避免發生藥物相互作用。

2.4.5 合并用藥情況 調查發現，所有被調查病例均有合并用藥現象，單個患者并用藥數最多者超過10種。合并用藥的藥品因所在病區、患者疾病、個體差異等原因不同。如神經內科一般與抗血小板、調酯、降壓、營養神經、改善腦代謝、脫水降顱壓的藥物合用，常見阿司匹林、奧扎格雷、他汀類藥物、硝苯地平、甲鈷胺、乙酰谷酰胺、奧拉西坦、長春西汀等藥物聯合使用。

2.4.6 安全性 調查病例未發現病歷中記載有和醒腦靜注射液有關的不良反應。可能與臨床科室使用精密輸液器、使用前后沖洗輸液器及單獨應用等因素有關，當然不排除納入病例少及臨床應用中出現不良反應沒有重視有關。

3 討 論

本次調查結果顯示，臨床使用醒腦靜注射液的適應證范圍較廣。200例中原患疾病腦出血患者最多，占29.5%；其次為腦梗死，占21%。近年來，隨著醒腦靜注射液在臨床的廣泛應用，循證醫學報道也較多，但由于研究質量較低，證據級別均不高。其中腦梗死、腦出血、急性腦卒中證據級別最高，為2a級，B級推薦。王妙菊等［19］報道，醒腦靜注射液用于腦梗死可改善大腦供血，促進神經功能的康復，對腦出血急性期患者有較好的促醒和恢復神經功能的作用。李瑩等［20］報道，醒腦靜注射液能抑制腦卒中急性期炎癥和免疫反應，減輕腦水腫，改善腦供血，改善中風患者的臨床癥狀。Meta分析表明，醒腦靜注射液治療急性腦卒中具有更大的優勢［8］。調查結果顯示，本院有51.5%左右病例用于腦梗死、腦出血、急性腦卒中患者，說明本院臨床應用是比較合理的。醒腦靜注射液用于熱性驚厥、病毒性腦炎，其臨床研究證據級別均為2a級，B級推薦。Meta分析表明，醒腦靜注射液能顯著提高小兒熱性驚厥、病毒性腦炎臨床治療的有效性，改善患者的臨床癥狀和體征，安全性較好，但對遠期預后的影響尚需進一步的臨床研究［6，9］。醒腦靜注射液用于急性酒精中毒，其臨床研究證據級別為2a級，B級推薦。靳重方報道［21］，醒腦靜注射液治療急性酒精中毒催醒作用療效顯著，能加快患者的蘇醒時間和肢體活動時間，同時減少醒后癥狀的發生。醒腦靜注射液用于顱腦損傷能促進患者蘇醒，改善預后，提高生存質量，其中研究較多的是用于治療重型顱腦外傷，對輕中型報道不多。此次調查顯示，本院使用醒腦靜注射液治療顱腦外傷的患者中，有7例為輕、中型，這部分病例的用藥合理性尚待臨床進一步觀察和評價。部分病例用于后循環缺血、急性心肌梗死等與藥品說明書不符，經檢索只有2篇文獻報道用于后循環缺血、1篇文獻報道用于急性心肌梗死，證據尚不充分，還需進一步的臨床研究證實。未檢索到醒腦靜注射液用于短暫性腦出血、顱內動脈瘤、格林巴利綜合癥、急性川崎病、垂體腫瘤等隨機對照研究，既無說明書也無臨床研究證據支持，使用尚缺乏依據，屬超說明書用藥。醒腦靜注射液為中藥制劑，但從中醫辨證方面所做的研究報道不多，除中風外，僅見眩暈、神昏、酒厥的小樣本低質量RCT。本次調查的病例未有1例有中醫診斷，中醫治病的精髓在于準確地辨證，中藥注射液辨證施治與其安全性有關，臨床應加強中醫適應證的臨床研究，以更好地體現中醫中藥辨證論治的優勢。目前，關于醒腦靜注射液適應證臨床研究證據總體來說質量都普遍不高，均為小規模臨床研究，并且在研究設計方面也存在較多問題，醒腦靜注射液臨床應用的適應證還需要開展更多、更嚴格、質量更高的RCT來提供證據。

醒腦靜注射液說明書用法用量為每次10～20 mL，用5～10%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液250～500 mL稀釋后滴注，或遵醫囑。臨床研究報道多為上述用法用量。調查顯示，本院醒腦靜注射液用法用量多數合理，有42例高于說明書推薦的常用量和臨床研究常用量。42例使用25～30 mL的病例為重癥患者。鑒于藥品說明書標明“或遵醫囑”，臨床根據患者實際情況適當調整用量是允許的，但可能會對患者帶來用藥不良風險和醫務人員執業風險，為避免風險，臨床需要根據不同的病情對其用量做進一步的研究。同時應注意大劑量應用時潛在的對心室傳導的抑制作用［22］。此外，醒腦靜注射液20 mL采用100 mL的溶劑或25～30采用250 mL的溶劑，稀釋濃度過高，產生微粒過多，容易導致不良反應。研究報道，靜脈用醒腦靜注射液兒科臨床的推薦劑量為0.4～0.6 mL/（kg·d）［23］，調查顯示，本院15份兒科病例，用量與研究基本一致，但因說明書中沒有提及兒童的用法用量，不能說明其用藥的合理性。

醒腦靜注射液說明書未標明療程。但從其功能主治和相關臨床報道看，療程在15 d以內應該較為合理。調查顯示，156例患者療程未超過15 d。有1例用藥長達41 d，為急診ICU社區獲得性肺炎、重癥呼吸衰竭患者。本次所調查病例用藥療程與相關的臨床研究報道基本一致。

本次調查，雖未發現醒腦靜注射液有關的不良反應，但近年來，隨著其在臨床的廣泛使用，ADR病例文獻報道有所增加。醒腦靜注射液成分復雜，在提取過程中可能會混入一定雜質。其成分中的大分子蛋白質、脂肪酸等物質可作為抗原物質進人體內刺激機體的免疫系統而導致變態反應，使毛細血管擴張及通透性增加，從而出現呼吸系統、心血管系統、皮膚及其附件等一系列的臨床表現，嚴重者可發生過敏性休克。另外，為了增加藥物溶解度，注射液中往往加入助溶劑或表面活性劑，如聚山梨酯80，其含量過高也可導致不良反應［24］。其他，如滴注速度過快、溶劑選擇不合理、稀釋濃度過高、患者個體差異等也是引起不良反應發生的原因。醒腦靜注射液致ADR與多種因素有關，在實際應用中，臨床醫師要選擇合適的用藥人群，詳細詢問患者的藥物過敏史，同時掌握好給藥速度與劑量，加強用藥過程中的觀察，發現不良反應及時處理，保證臨床用藥的安全。

筆者建議：1）完善說明書中功能主治項。藥品說明書中功能主治描述簡單，建議生產企業進一步做相關臨床研究，完善說明書中功能主治項，為臨床規范用藥提供科學依據；2）補充說明書中兒童用法用量。臨床上用于治療小兒高熱、驚厥等，而藥品說明書中未明確兒童用法用量的相關信息，目前兒童給藥劑量是臨床醫師根據經驗用藥，建議生產企業進行兒童用法用量的相關研究，為臨床兒童用藥提供依據；3）完善說明書中不良反應描述。說明書中關于不良反應表現的描述較簡單，文獻病例報道提到了醒腦靜注射液引發的不良反應，主要表現為寒戰、高熱、紫紺、呼吸困難、過敏樣反應等，嚴重者甚至出現過敏性休克，建議生產企業補充相關內容，予以警示。

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1004-745X（2015）08-1405-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.08.033

2015-03-22）