難治性癲癇中醫虛實證候與腦電圖及其與NGFs關系的研究*

吳犀翎 陳文強 黃小波崔 穎

（首都醫科大學宣武醫院，北京 100053）

·研究報告·

難治性癲癇中醫虛實證候與腦電圖及其與NGFs關系的研究*

吳犀翎 陳文強 黃小波△崔 穎

（首都醫科大學宣武醫院，北京 100053）

目的探討難治性癲癇患者中醫辨證中虛證和實證與相關檢查腦電圖 （EEG）和血清神經生長因子（NGF）的關系。方法收集難治性癲癇患者52例，進行中醫四診檢查，并辨證分型，記錄患者視頻腦電圖結果和血清NGFs數據。結果難治性癲癇的中醫證候分為肝郁痰凝證、氣滯血瘀證、心脾兩虛證、腎虛精虧證；其中肝郁痰凝證、氣滯血瘀證屬于中醫的實證范疇；心脾兩虛證、腎虛精虧證屬于虛證范疇。EEG結果顯示虛證和實證的難治性癲癇患者腦電波有明顯區別，具有明顯差異（P＜0.01）；血清NGF在虛證和實證兩者之間有明顯差異（P＜0.05），且虛證明顯低于實證患者。結論依據EEG結果可粗略判別出難治性癲癇的虛證和實證，實證以尖波、棘波、快波為主，虛證以慢波為主。虛證患者的NGF明顯低于實證，可能與其認知和記憶功能低下有關。

難治性癲癇 虛證 實證 腦電圖 神經生長因子

癲癇是腦部神經元高度同步化且常具自限性的異常放電所導致的綜合征，以反復、發作性、短暫性、通常為刻板性的中樞神經系統功能失常為特征［1］。國內近年來的研究顯示，癲癇的患病率為3.6‰~7.0‰［2］。癲癇病的成因有一部分已知，包括顱腦外傷、腦炎后遺癥、腦血管疾病、遺傳因素等原因，另外還有一些未知病因。隨著新藥不斷開發，癲癇的治療已經取得很大進展，但仍有約30%的癲癇患者對抗癲癇藥物反應差，此部分患者成為難治性癲癇［3］。他們不僅難以控制癲癇發作，并且其認知功能減退、情緒低落等使他們的生活質量嚴重受損。本文通過探討難治性癲癇患者中醫辨證與相關檢查的關系，為中醫對該病的認識，以及進一步的研究打下基礎。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 難治性癲癇定義指用目前的抗癲癇藥物，在有效治療間期，合理用藥不能終止其發作或已被臨床證實是耐藥的癲癇及癲癇綜合征［4］。診斷標準包括4個條件：1）應用適當的一線抗癲癇藥物正規治療且藥物濃度在有效范圍內；2）頻繁的癲癇發作；3）觀察2年以上，仍不能控制發作且影響日常生活；4）無進行性中樞神經系統疾病或占位病變。中醫證候診斷標準參照《中醫病證診斷療效標準》［5］、《中醫臨床診療術語——證候部分》［6］和《中醫診斷學》［7］第5版相關內容制定中醫四診調查表和中醫證候分型診斷標準。納入標準：1）患者診斷均經臨床和腦電圖（EEG）證實，符合難治性癲癇的診斷標準；2）年齡4~60歲，男女患者；3）入組前3個月平均每月發作頻率≥4次；4）頭顱CT或MRI檢查未見占位性病變、血管畸形或其他神經系統進行性疾病；5）血、尿常規及血生化檢查正常；6）同意臨床觀察者。排除標準：1）不符合診斷標準者；2）有進行性疾病者；3）患者合并有嚴重心、肝、腎、造血系統或內分泌系統等原發病患者；4）精神病患者或其他原因不能配合者；5）妊娠或哺乳期婦女；6）醫源性難治性癲癇。

1.2 臨床資料 收集自2012年6月至2014年2月在首都醫科大學宣武醫院神經內科癲癇病區接受術前評估的難治性癲癇住院患者52例。其中男性38例，女性14例；年齡12~59歲，平均（25.13±10.77）歲；病程2~36年，平均（12.42±8.69）年。

1.3 調查方法 分組采集資料，按統一表格，性別、年齡、職業、居住地由受試者填寫，書寫困難者由調查醫生詢問代填。調查醫生采集核對資料，進行中醫四診檢查，按照中醫辨證記分標準逐一記分，有記1分，無記0分。分別填表登記，數據納入調查數據庫。患者進行視頻腦電檢查，記錄腦電圖EEG結果。血清樣本為所有受試者抽血前1 d 20∶00后不再進食，均于第2天清晨空腹抽取肘靜脈血6 mL，提取血清，應用雙抗體夾心固相酶聯免疫吸附法（ELISA）試劑盒檢測血清神經生長因子 （NGF）水平和血清腦源性神經營養因子（BDNF）。

1.4 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件分析。計數資料進行卡方檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗、χ2檢驗。另外，在計量資料中，有個別數據不全，采用缺失值替代的方法，以序列均值作為補充值替代缺失值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 難治性癲癇的中醫辨證 將難治性癲癇各證型的所有癥狀進行頻數統計，所得結果顯示：突然昏仆、四肢抽搐所占比例高達98%，其后依次為健忘、舌紅、乏力、白苔、動作遲鈍、心煩、虛脈、神疲、細脈等。其中，突然昏仆、四肢抽搐是癲癇發作時的常見癥狀，出現頻率高與所研究疾病相關。依據前期的研究［8-9］應用判別分析和聚類分析的統計學方法將難治性癲癇中醫證候進行4分類，即肝郁痰凝證、心脾兩虛證、腎虛精虧證、氣滯血瘀證。依據變量前的系數分別篩選出對各個證型貢獻度最大的主要癥狀：肝郁痰凝證為：抑郁、易怒、口干、急躁、口黏、身體困重、膩苔。心脾兩虛證：乏力、易恐、畏寒、齒痕舌。腎虛精虧證：健忘、動作遲鈍、腰酸、形體痿軟。氣滯血瘀證：唇紫、舌暗、弦脈。依據八綱辨證的方法將4個證型按虛證實證分類，其中肝郁痰凝證、氣滯血瘀證屬于中醫的實證范疇；心脾兩虛證、腎虛精虧證屬于虛證范疇。

2.2 一般資料分析組間平衡性檢驗 見表1。各證型之間病程、年齡、性別均無明顯差異，即各證型之間病程、年齡、性別指數均匹配。

表1 一般情況比較

2.3 虛證、實證與EEG的關系 見表2。虛證和實證的難治性癲癇腦電波有明顯區別（P＜0.01）。其中實證以尖波、棘波、快波為主，虛證以慢波為主。

表2 各證型患者異常腦波情況n（%）

2.4 虛證、實證與血清NGF、BDNF的關系 見表3。對虛、實二證與血清NGF和BDNF進行兩獨立樣本t檢驗，其中血清NGF的統計結果顯示，虛證和實證兩者之間有明顯差異（P＜0.05），而BDNF的結果差異無統計學意義（P＞0.05）。因此，血清NGF可區別難治性癲癇的虛實兩證，且虛證患者的NGF水平明顯低于實證患者。

表3 各證型與血清NGF、BDNF水平比較（pg/mL，±s）

表3 各證型與血清NGF、BDNF水平比較（pg/mL，±s）

證型 n NGF BDNF實證 34 572.23±82.73△1262.98±212.52虛證 14 515.10±101.15 1197.37±140.28

3 討 論

難治性癲癇除了具備癲癇的發作特點之外，還具有發作頻率高、藥物難以控制等特點，并且常合并出學習記憶功能受損，嚴重影響其生活質量。因此，對難治性癲癇患者的發病及其對于記憶能力減退等方面的相關研究對于促進和完善癲癇的個體化的整體治療、改善難治性癲癇患者的生活質量具有重要的臨床意義。

難治性癲癇在中醫學中屬于“癲疾”“癇證”范疇。中醫學認為，癲癇系由先天因素和后天因素相互作用，導致風陽、痰濁、瘀血蒙閉清竅，氣機逆亂，腦神失用所致。癲癇病位在腦，但涉及肝、脾、腎、心等臟腑。目前依據臨床實際診療以及前期研究［8-9］將難治性癲癇分為4個證型：腎虛精虧、肝郁痰凝、心脾兩虛、氣滯血瘀。其中腎虛精虧證和心脾兩虛證屬于虛證；肝郁痰凝證和氣滯血瘀證屬于實證。這種分類法是中醫辨證體系中最易辨識的一組二分類辨證方法。

近些年來對于中西醫病證結合的相關研究越來越多。其中包括了探索疾病的辨證與客觀檢查結果相關性的研究。對于難治性癲癇，EEG是最重要的、不可替代的方法之一。本研究的結果顯示：在實證中腦電波多以尖、棘、快波為主，而虛證波以慢波為主。這一結果與馬氏［10］對于小兒癲癇的臨床觀察結果一致。

從臨床辨證來看，實證多以邪氣盛，正氣充為主者，從西醫發病特點看，多屬于強直發作或強直-陣攣性發作等。現代醫學認為尖波和棘波的形成是由于各種因素（如神經元樹突側枝減少或消失，發生持續去極化；或神經元軸突側枝抑制系統破壞）導致神經元興奮性異常增高而致。這種神經元的興奮增強與中醫的邪正充盛，正邪交爭的狀態極為相似。癲癇虛證的腦電圖表現為單獨慢波或以慢波為主。此類患者素體虛弱，痰濁內伏；或反復發作，日久不愈，正氣耗損者；亦有部分患者的癲癇發作雖可用藥物控制，但仍造成嚴重的認知功能障礙者。此類患者經臨床觀察表現為抽搐無力、乏力、神疲、健忘、形體萎軟、動作遲鈍等各種虛證。現代醫學認為慢波的形成因大腦受損傷神經元代謝降低，神經纖維傳導速度減慢，反映了皮層機能低下，而這種機能低下與中醫之虛證極為吻合。

另外，本研究對于患者血清檢測結果顯示：NGF對于難治性癲癇的中醫實證和虛證有一定的判別作用。神經營養因子家族是一類由神經元、神經支配的靶組織或膠質細胞產生的能促進中樞和外周神經分化、生長和存活的活性蛋白質，包括NGF、BDNF、NT等［11］。其中，NGF是第一個被發現的神經營養因子，能誘導神經纖維定向生長，控制神經元存活數量，刺激胞體和樹突發育，促進神經元分化、發育和軸突生長，對交感神經元和副交感神經元的損傷均有保護作用。有實驗應用小劑量NGF治療癲癇大鼠的空間學習記憶障礙，發現小劑量NGF無抗癲癇發作的作用，但能提升癲癇大鼠的學習能力及空間記憶能力［12］。將NGF應用于人上，也可以對海馬區的神經元有保護作用［13］。另外，適量的重復性經顱磁刺激可降低大鼠海馬中c-FOS表達，提高NGF表達，對癲癇造成的病理損傷具有神經保護作用［14］。以上論述說明癲癇的反復發作使大腦造成病理損傷，尤其是海馬部位的損傷，通過一系列神經生理過程，從而NGF的表達減少，引起認知功能的減退。結合本臨床觀察NGF在虛證中明顯低于實證，也就是說虛證中NGF的減少是難治性癲癇的發生過程中的一個重要因子。

通過本研究，可以得出以下結論，中醫辨證分型與EEG和血清NGF存在著一定的關系。依據EEG結果可粗略判別出難治性癲癇的虛證和實證。另外，虛證患者的NGF明顯低于實證，可能與其認知和記憶功能低下有關。本研究對中醫辨證中的客觀化指標具有實踐意義，但其具體的機制尚待進一步研究。

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Study on the Relationship Between TCM Deficient and Excess Syndrome of Intractable Epilepsy and EEG as Well as NGFs

WU Xiling，CHEN Wenqiang，HUANG Xiaobo，et al.Xuanwu Hospital，the Capital Medical University，Beijing 100053，China

Objective：To investigate the relationship between deficiency and excess syndrome of TCM syndrome differentiation and intractable epilepsy and EEG as well as NGFs.Methods：52 cases of patients with intractable epilepsy were collected and differentiated with diagnostic methods of TCM.Then the video result of EEG and NGFs data of serum were recorded.Results：TCM syndromes of intractable epilepsy are divided into the syndrome of stagnation of liver qi and phlegm，syndrome of qi stagnation and blood stasis，syndrome of deficiency of heart and spleen，deficiency of the kidney essence deficiency.The former two belong to excess syndrome，and the latter two belong to deficiency syndrome.Results：of EEG showed that there was obvious difference between the deficiency and excess syndrome in brain waves，with statistical difference（P＜0.01）.There was discrepancy in serum NGF between deficiency syndrome and excess syndrome，with statistical difference（P＜0.05），while NGF of deficiency syndrome patients was lower than that of excess syndrome patients.Conclusion：On the basis of the EEG，we can roughly distinguish syndromes of intractable epilepsy.Excess syndrome shows sharp spike and fast waves，while deficiency syndrome shows slow waves.NGF of Deficiency syndrome is significantly lower than that of excess syndrome，which may be related to the memory and cognitive dysfunction.

Intractable Epilepsy；Excess syndromes；Deficiency syndromes electroencephalogram；Nerve growth factor

R742.1

A

1004-745X（2015）07-1156-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.07.010

2015-04-02）

首都醫學發展基金（SF-2007-Ⅲ-18）；北京市中醫藥科技項目（JJ 2009-036，JJ 2011-022，QN2014-10）

△通信作者（電子郵箱：huangxiaobo@xwh.ccmu.edu.cn）