從K/DOQI 2002到KDIGO 2012慢性腎臟疾病診療指南中實驗室檢測項目相關應用建議的解讀

郭瑋，潘柏申

(復旦大學附屬中山醫院檢驗科，上海200032)

從K/DOQI 2002到KDIGO 2012慢性腎臟疾病診療指南中實驗室檢測項目相關應用建議的解讀

郭瑋，潘柏申

(復旦大學附屬中山醫院檢驗科，上海200032)

慢性腎臟疾病(CKD)已經成為為全球關注的公共衛生問題。2002年美國國家腎臟基金會(NKF)所屬的“腎臟病預后質量倡議(K/DOQI)”工作組發布的“慢性腎臟疾病的評估、分期的臨床實踐診療指南”明確了CKD定義，制訂了CKD分期評估與管理的概念性框架。“腎臟疾病·改善全球預后(KDIGO)”組織2012年發布的“慢性腎臟疾病評估和管理的臨床實踐診療指南”立足于循證醫學證據評估，對K/DOQI 2002指南進行了完善和討論，并且針對實驗室人員以及檢測項目提出建議。文章重點介紹了指南中的更新進展以及實驗室檢測相關應用建議，以便實驗室工作人員更好地理解指南中的建議以及在臨床工作中的應用。

慢性腎臟疾病;臨床實踐指南

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)是一類對患者及社會都造成嚴重經濟負擔的常見疾病，全球發病率約為10%。CKD患者如能得到早期診斷和治療，可以明顯改善預后，因此需要明確的疾病定義、分期和臨床患者管理指南。

早在2002年，美國國家腎臟基金會(the National Kidney Foundation，NKF)所屬的“腎臟病預后質量倡議(the Kidney Disease Out-comes Quality Initiative，K/DOQI)”工作組發布了“慢性腎臟疾病的評估、分期的臨床實踐診療指南”(以下簡稱K/DOQI 2002指南)[1]。該指南使用“慢性腎臟疾病”代替了原有的“慢性腎臟衰竭(chronic renal failure，CRF)”，以幫助患者更好地理解腎臟疾病不同階段的狀態;并給出了明確的CKD定義:即無關病因或特定的臨床表現的慢性腎臟結構和功能異常;同時提出了基于腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)水平的疾病分期系統。根據K/DOQI 2002指南，CDK的定義和分期高度依賴于實驗室檢測結果，促進了估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)在臨床診療實踐中的應用，給醫學實驗室和臨床診療帶來了重大影響。此外，K/DOQI 2002指南還提出了CKD發展過程的概念模型:早期腎臟損傷→進展階段(CKD)→臨床結局(腎功能衰竭)。患者在整個病情進展過程中的心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)和死亡風險伴隨性升高。雖然K/DOQI 2002指南普遍被臨床和公共衛生組織接受[2]，然而同時引起了一些爭議和問題，其中包括指南中CKD的定義會導致CKD的過度診斷，分期系統沒有針對臨床預后提供足夠的信息等[3]。

2013年，同樣由NFK資助的“腎臟疾病·改善全球預后(the Kidney Disease·Improving Global Outcomes，KDIGO)”組織2012年頒布了“慢性腎臟疾病評估和管理的臨床實踐診療指南”(以下簡稱KDIGO 2012指南)。KDIGO組織成立于2003年，旨在通過制定CKD患者的臨床實踐指南以及全球化推廣實施，達到提高全球腎臟病患者診治水平、改善患者預后[4]。KDIGO 2012指南結合現有循證醫學證據評估對K/DOQI 2002指南中幾大突出的問題進行了完善和討論[5]。KDIGO 2012指南共由5個章節組成，分別為:

第一章CKD的定義及分期

第二章CKD進展的定義、判定及預測

第三章CKD進展及并發癥的管理

第四章CKD其它情況的管理

第五章專科醫生和照護模式

其中第一章與實驗室檢測關聯最大，新的CKD定義和分期除了保留了原有的GFR外，還增加了病因(cause)和尿白蛋白水平2項標準。此外，KDIGO 2012指南更新還包含CKD進展的討論、腎病科醫師的建議以及CKD并發癥的管理[6-9]。

KDIGO 2012指南的核心部分已在世界范圍內廣為使用，臨床實驗室工作人員同樣需要對指南中涉及實驗室檢測的內容有所了解，為臨床提供準確的檢測結果以及結合本地醫療環境大背景提供臨床最為合理的結果解釋支持，為臨床依靠循證醫學進行的醫療決策提供科學依據。我們將對KDIGO 2012指南中提出的有關實驗室檢測的建議進行著重介紹，以便實驗室工作人員更好地理解指南的建議以及在臨床工作中的應用。為方便讀者參閱KDIGO 2012指南原文件，文中相關內容將標記指南中的建議序號。

一、CKD的定義、分期與預后預測(建議1.1～1.3)

(一)CKD的定義

CKD的定義:對健康有影響的腎臟結構或功能異常，持續時間＞3個月(建議1.1.1)。

K/DOQI 2002指南的頒布在全球范圍內統一了CKD的術語，早期“慢性腎臟衰竭”、“慢性腎功能不全”、“透析前期”和“終末期腎病前期”等術語被淘汰并且規范化。這一舉措使得CKD定義規范化，更有助于流行病學調查和各國之間數據的比較，也明確了CKD是全球公共衛生問題的意識。KDIGO 2012指南中仍保留了以基于eGFR降低的腎臟功能異常和腎臟損傷證據作為CKD的定義。eGFR降低的判斷標準仍為＜60 mL/ (min·1.73 m2)，但對腎臟損傷給出了明確定義和擴展，包括尿白蛋白水平異常、尿沉渣異常、腎小管病變導致的電解質異常及其它異常、病史發現的相關異常、影像學提示的腎臟結構異常、腎移植病史，但排除了單純性腎囊腫[10]。

(二)CKD的分期(建議1.2)

病因-GFR-白蛋白尿(cause-GFR-albuminuria，CGA)分期標準:在保有原有的GFR分期標準的同時，加入了病因學(cause)和白蛋白尿(albuminuria)水平分期(建議1.2.1)。

K/DOQI 2002指南中明確定義了GFR及基于GFR的CKD分期，并且強調了eGFR在臨床常規使用的重要性而非單獨依賴血清肌酐的檢測結果評估腎臟功能。K/DOQI 2002指南基于GFR分期標準的制定提高了臨床對于CKD的早期治療干預率，使得患者大大受益，被KDIGO組織認可[11]。

2004年發表于New England Journal of Medicine的一篇文章通過分層分析發現在CKD 3期患者中，GFR為30～44 mL/(min·1.73 m2)的患者相比于45～59 mL/(min·1.73 m2)的患者具有更高的全因死亡率和更差的心血管預后[12]。基于該項研究結果，KDIGO 2012指南將GFR分期中的G3期進一步分為G3a期和G3b期。見表1。

表1 KDIGO 2012指南推薦的GFR分期(建議1.2.3)

然而，越來越多的循證醫學證據支持單純使用GFR水平進行分期存在片面性。KDIGO組織發起的一項覆蓋全球不同地區的45個隊列人群，總樣本量達1 555 332例的Meta分析，其中分別對普通人群、心血管疾病高危人群和CKD人群中eGFR水平、尿白蛋白水平和預后進行了評估，結果顯示eGFR下降和尿白蛋白增高均為多項預后指標中的獨立危險因素[5]。2009年10月，KIDGO倫敦研討會基于上述結果對CKD分期修改達成共識，保有原來的GFR分期基礎上增加尿白蛋白水平分期。見表2。

(三)CKD的預后預測(建議1.3)

考慮到CKD不同病因對預后預測的影響以及針對病因的特異性治療可以改善預后等因素，2012年KDIGO組織在分期標準修改中增加了病因[13]，并提出CKD患者的預后需根據病因、GFR分期、尿白蛋白分期和其它相關危險因素綜合判斷(建議1.3.1)。新的CKD預后預測模式由原先的“一維模式”轉變為“三維模式”。綠色、黃色、橙色、紅色分別代表低危、中危、高危、極高危。根據新的預后危險分層模型，美國全國健康及營養狀況調查(the National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)1999～2006年的數據顯示美國CKD患者中低危、中危、高危、極高危組的比例分別為88.5%、7.7%、2.5%、1.3%[5]。新的預后預測模型的優點是使得臨床工作者對患者疾病管理和治療干預更準確，同時也為流行病學研究CKD的發展和預后提供更多信息。

表2 KDIGO 2012指南推薦的尿白蛋白水平分期(建議1.2.4)

圖1 KDIGO 2012指南推薦的CKD預后危險分層模型

二、CKD的評估(建議1.4)

本節主要針對實驗室可能遇到的問題進行了詳細的介紹，包括分析系統要求、報告方式、分析前影響因素等。

(一)肌酐檢測與eGFR計算

KDIGO 2012指南仍推薦使用基于血清肌酐計算的eGFR作為CKD的初篩指標(建議1.4.3.1)。臨床醫生應了解影響eGFR準確性的因素(建議1.4.3.3)。

血清肌酐檢測建議使用溯源至國際標準參考物質，并且與參考方法——同位素稀釋質譜法(isotope-dilution mass spectrometry，ID-MS)之間的偏倚最小的檢測方法(建議1.4.3.4)。醫學實驗室溯源性聯合委員會(the Joint Committee for Traceability in Laboratory Medicine，JCTLM)網站列舉了所有參考物質、參考方法和參考實驗室，可查閱實驗室所用檢測方法是否具有溯源性[14]。針對目前實驗室兩大主要的血清肌酐檢測方法:苦味酸法和酶法，KDIGO 2012指南更推薦使用酶法，酶法具有更好的實驗室內精密度、更低的實驗室間偏差以及更少的干擾。但指南并未給出關于肌酐檢測的最大允許偏差和不精密度的質量判定標準，實驗室可以自建判斷標準或是采用例如美國國家腎病教育機構(the National Kidney Disease Education Program)所給出的標準。

使用標準國際單位μmol/L報告肌酐結果時應報告整數結果;使用傳統單位mg/dL報告肌酐結果時，應保留2位小數。實驗室肌酐檢測使用酶法替代苦味酸法前需要與臨床溝通并告知參考區間的調整。

KDIGO 2012指南推薦成人eGFR的計算使用2009年慢性腎臟疾病流行病學協作組(Chronic Kidney DiseaseEpidemiologyCollaboration，CKDEPI)肌酐公式，除非有明確證據顯示在一定情況下有其它公式可以提高患者GFR評估的準確性(建議1.4.3.4)。2009年發布的CKD-EPI公式相比于腎臟疾病膳食改良(the Modification of Diet in Renal Disease，MDRD)公式能夠更準確地估計GFR水平，尤其適用于GFR＞60 mL/(min·1.73 m2)的患者。研究證實，在普通人群隊列研究中使用CKD-EPI公式計算得到的CKD 3～5期[＜60 mL/(min·1.73 m2)]的患病率較使用MDRD公式計算得到的更低，并且對于不良預后的風險評估也更為準確[15-17]。因此對CKD進行更好的風險分類可以避免過度醫療。

KDIGO 2012指南明確了實驗室檢測方法標準化以及報告方式規范化的必要性和重要性。標準化的好處在于能夠使檢測結果在不同實驗室間乃至全球范圍內有可能實現互認。

(二)半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin C，Cys C)的使用(建議1.4.3.2)

盡管CKD-EPI肌酐公式較MDRD公式更加準確，但仍局限于種族、肌肉含量、營養和飲食狀態、肌肉消耗性疾病、藥物、細胞外液的大量丟失等多種因素的影響。而多數專家認為Cys C的代謝與性別、個體重量和飲食等因素無關，是一種相對理想的GFR測定的內源性標志物[18]。研究發現使用CKD-EPICysC公式進行重新評估后，原先分期為G3aA1(被視為CKD)的患者中被重新分類到G2A1(被視為無CKD)的人群的預后與無CKD的人群相同，降低了CKD患者的誤診人數[19]。因此，KDIGO 2012指南建議對CKD-EPI肌酐公式計算的eGFR處于45～59 mL/(min·1.73 m2)，但無其它明確腎臟損傷證據的人群進一步以CKD-EPICysC公式評估是否為CKD患者(建議1.4.3.5)。當然KDIGO 2012指南中也指出，額外進行Cys C檢測以進一步明確CKD的診斷需要考慮成本效益問題。

Cys C檢測應當使用能夠溯源至國際參考物質[ERM/DA471/國際臨床化學和實驗室醫學聯盟(theInternationalFederationofClinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC)]的校準品;結果報告以mg/L為單位，并保留2位小數;檢測Cys C時，使用2012年CKD-EPICysC公式報告eGFR;同時檢測肌酐和Cys C時，使用CKDEPI肌酐-CysC聯合公式報告eGFR(建議1.4.3.7)。

(三)GFR的直接測量(建議1.4.3.8)

大多數臨床實驗室并不具備開展GFR直接檢測的條件，然而實驗室人員應當了解GRF直接檢測的原理、影響因素及適應癥。KDIGO 2012指南向我們介紹了GFR直接檢測法的優勢和局限性，并非所有GFR直接檢測法的結果都完全一致。對以上內容的了解有助于實驗室工作人員對eGFR公式建立與評估研究文獻的解讀。

(四)尿白蛋白的評估(建議1.4.4)

KDIGO 2012指南推薦的尿白蛋白檢測標本類型為晨尿。推薦的尿蛋白評估方法為尿白蛋白/肌酐比值(albumin-to-creatinine ratio，ACR)，優于尿蛋白/肌酐比值(protein-to-creatinine ratio，PCR);自動化的干化學法尿蛋白檢測優于人工判讀結果的干化學法尿蛋白檢測。因此，對于早期腎臟損傷，ACR較PCR更具靈敏度和特異性;白蛋白比總蛋白更易于實現檢測標準化;肌酐比值的使用則可以校準尿液濃縮稀釋帶來的巨大個體內變異。

雖然目前JCTLM并沒有給出白蛋白的參考系統，但目前多數臨床實驗室使用的可溯源至CRM 470的檢測方法同樣也被KDIGO組織認可接受[11]。此外，KDIGO 2012指南建議臨床實驗室不再使用“微量白蛋白尿”這一術語，而使用A1～A3分期報告臨床(建議1.4.4.2.1)。

三、結論

KDIGO 2012指南建立于充分的循證醫學基礎和高質量的臨床研究數據，旨在更好地管理CKD患者。KDIGO 2012指南要求的實現及臨床診療離不開良好的實驗室實踐。因此，實驗室工作人員應當充分了解KDIGO 2012指南中對實驗室檢測及結果報告的要求，同時了解指南中相關建議建立的臨床研究基礎，以便更好地實現與臨床醫生的溝通交流以及對患者的管理和教育。

[1]National Kidney Foundation.K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation，classification，and stratification[J].Am J Kidney Dis，2002，39(2 Suppl 1):S1-S266.

[2]LEVEY AS.A decade after the KDOQI CKD guidelines[J].Am J Kidney Dis，2012，60(5):683-685.

[3]KASISKE BL，ECKARDT KU.Evidence and outcomes in CKD[J].Am J Kidney Dis，2012，59 (4):492-494.

[4]Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO)CKD Work Group.KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease[J].Kidney Int，2013，Suppl:1-150.

[5]LEVEY AS，DE JONG PE，CORESH J，et al.The definition，classification and prognosis of chronic kidney disease:a KDIGO Controversies Conference report[J].Kidney Int，2011，80(1):17-28.

[6]Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium，MATSUSHITA K，VAN DER VELDE M，et al.Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts:a collaborative meta-analysis[J].Lancet，2010，375 (9731):2073-2081.

[7]VAN DER VELDE M，MATSUSHITA K，CORESH J，et al.Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with all-cause and cardiovascular mortality.A collaborative metaanalysis of high-risk population cohorts[J].Kidney Int，2011，79(12):1341-1352.

[8]ASTOR BC，MATSUSHITA K，GANSEVOORT RT，et al.Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with mortality and end-stage renal disease.A collaborative meta-analysis of kidney disease population cohorts[J].Kidney Int，2011，79(12):1331-1340.

[9]GANSEVOORT RT，MATSUSHITA K，VAN DER VELDE M，et al.Lower estimated GFR and higher albuminuria are associated with adverse kidney outcomes.A collaborative meta-analysis of general and high-risk population cohorts[J].Kidney Int， 2011，80(1):93-104.

[10]LEVEY AS，CORESH J.Chronic kidney disease[J].Lancet，2012，379(9811):165-180.

[11]LEVEY AS，ECKARDT KU，TSUKAMOTO Y，et al.Definition and classification of chronic kidney disease:a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes(KDIGO)[J].Kidney Int，2005，67(6):2089-2100.

[12]GO AS，CHERTOW GM，FAN D，et al.Chronic kidney disease and the risks of death，cardiovascular events，and hospitalization[J].N Engl J Med，2004，351(13):1296-1305.

[13]STEVENS PE，LEVIN A，Kidney Disease:Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Guideline Development Work Group Members.Evaluation and management of chronic kidney disease:synopsis of the kidney disease:improving global outcomes 2012 clinical practice guideline[J].Ann Intern Med，2013，158(11):825-830.

[14]SIEKMANN L.Determination of creatinine in human serum by isotope dilution-mass spectrometry.Definitive methods in clinical chemistry，Ⅳ[J].J Clin Chem Clin Biochem，1985，23(3):137-144.

[15]LEVEY AS，STEVENS LA，SCHMID CH，et al.A new equation to estimate glomerular filtration rate[J].Ann Intern Med，2009，150(9):604-612.

[16]HORIO M，IMAI E，YASUDA Y，et al.Modification of the CKD epidemiology collaboration(CKD-EPI) equation for Japanese:accuracy and use for population estimates[J].Am J Kidney Dis，2010，56 (1):32-38.

[17]MATSUSHITA K，MAHMOODI BK，WOODWARD M，et al.Comparison of risk prediction using the CKD-EPI equation and the MDRD study equation for estimated glomerular filtration rate[J].JAMA，2012，307(18):1941-1951.

[18]SCHWARTZ GJ，SCHNEIDER MF，MAIER PS，et al.Improved equations estimating GFR in children with chronic kidney disease using an immunonephelometric determination of cystatin C[J].Kidney Int，2012，82 (4):445-453.

[19]INKER LA，SCHMID CH，TIGHIOUART H，et al.Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C[J].N Engl J Med，2012，367(1):20-29.

Updates for clinical laboratories from K/DOQI 2002 to KDIGO 2012 clinical practice guidelines for chronic kidney disease

GUO Wei，PAN Baishen.(Department of Clinical Laboratory，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai 200032，China)

Chronic kidney disease(CKD)has been recognized as global public healthy problem.In 2002，Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease:Evaluation，Classification，and Stratification of the Kidney Disease Out-comes Quality Initiative(K/DOQI)from the National Kidney Foundation(NKF)established the definition and framework for the evaluation and management of CKD.In 2012，Clinical Practice Guidelines for Evalution and Management of Chronic Kidney Disease of the Kidney Disease·Improving Global Outcomes(KDIGO)updated and developed an explicit process of evidence review and appraisal，specifically including recommendations for clinical laboratories.This paper reviews the update progress and focuses on clinical laboratory sections in order to learn from the guidelines as well as apply in clinical practice better.

Chronic kidney disease;Clinical practice guideline

1673-8640(2015)07-0663-05

R692

A

10.3969/j.issn.1673-8640.2015.07.001

2015-05-28)

(本文編輯:龔曉霖)

郭瑋，女，1970年生，碩士，主任技師，主要從事臨床生化檢驗工作。