鹽酸法舒地爾對急性前壁心肌梗死病人心肌的保護作用

曲 軍，王 真，王術浩

鹽酸法舒地爾對急性前壁心肌梗死病人心肌的保護作用

曲 軍，王 真，王術浩

目的 探討鹽酸法舒地爾對于急性前壁心肌梗死病人在接受急診經皮冠狀動脈介入治療(PCI)后的心肌保護作用。方法 選擇接受急診PCI術的急性前壁心肌梗死 Killip I級的病人86例，隨機分為兩組，每組43例。治療組在急性心肌梗死常規治療基礎上加用鹽酸法舒地爾，將30 mg鹽酸法舒地爾溶于5%葡萄糖注射液或生理鹽水100 mL中靜脈輸注，每日2次；對照組按急性心肌梗死的常規治療不加用鹽酸法舒地爾。兩組均在入院后即刻及之后每隔4 h檢驗1次肌鈣蛋白I(cTnI)，直至cTnI峰值出現。所有病人入院即刻及1周后檢測B型腦鈉肽(BNP)，待術后1 d及1周后行心臟彩超檢查，記錄左室射血分數(LVEF)值。結果 治療組的cTnI峰值為23.62 μg/L±14.50 μg/L，明顯低于對照組的31.15 μg/L±16.26 μg/L，差異有統計學意義(P<0.05)。治療1周后，兩組心臟射血分數、心臟功能均得到改善，但治療組改善更顯著(P<0.05)。結論 鹽酸法舒地爾對急性心肌梗死接受急診PCI治療的病人心肌有顯著的保護作用。

急性前壁心肌梗死；鹽酸法舒地爾；急診經皮冠狀動脈介入治療；心肌保護

急性ST段抬高型心肌梗死是心內科最常見的急危重癥，對于急性ST段抬高型心肌梗死病人的急診經皮冠狀動脈介入治療(PCI)已越來越普及，但由于缺血、缺氧以及冠脈血流再通后的再灌注損傷會導致大量缺血心肌的壞死，所以保護梗死區周邊的缺血心肌，限制并縮小壞死心肌面積是目前冠脈血流重建治療中日益關注的重要問題。Rho激酶是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其激活后介導包括肌動蛋白骨架形成、平滑肌收縮、細胞凋亡等多種生物學效應。目前實驗研究發現Rho激酶高表達或過度激活參與了高血壓、動脈粥樣硬化、局部缺血-再灌注損傷及急性冠脈綜合征之后心肌、血管的重構過程[1]。

法舒地爾是首個應用于臨床的Rho激酶抑制劑，它不依賴于細胞外Ca2+，而是拮抗細胞內Ca2+，完全不同于傳統鈣離子通道阻滯藥，起到明顯的血管擴張作用，產生的擴血管效應不被阿托品、普萘洛爾等藥物取消。由于法舒地爾能強效擴張腦實質動脈，而對全身血壓不造成明顯影響，成為緩解及預防蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的主要用藥之一。近年來的許多動物、臨床研究證實鹽酸法舒地爾對于心血管疾病的治療也起到了一定的積極作用。

本研究通過檢測急性前壁心肌梗死病人肌鈣蛋白I(cTnI)峰值以及治療前后B型腦鈉肽(BNP)、心臟彩超左室射血分數(LVEF)值的變化，旨在探討法舒地爾對于急性前壁心肌梗死病人的心肌有無保護作用，并為急性心肌梗死的輔助治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2012年9月—2014年2月在煙臺毓璜頂醫院診斷為急性前壁心肌梗死 Killip Ⅰ級且年齡小于75歲的病人，同時排除嚴重肝、腎、肺疾病的病人86例，隨機分為治療組和對照組，所有病人自心絞痛發作到入住我院CCU病房的時間均小于12 h，在與病人及家屬充分溝通后，所有病人均簽署知情同意書后接受急診PCI術。

1.2 方法 將86例病人隨機分為治療組與對照組各43例。所有病人入院后立即給予阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀鈣負荷量，治療組給予鹽酸法舒地爾30 mg，將其溶于5%葡萄糖注射液或生理鹽水100 mL中靜脈輸注，接受急診PCI術，此后給予法舒地爾30 mg靜脈輸注，每日2次。對照組只給予5%葡萄糖注射液或生理鹽水100 mL靜脈輸注，術后不給予鹽酸法舒地爾治療。

1.3 檢測指標 所有病人入院即刻抽取血樣檢測BNP、cTnI，之后每隔4 h檢測1次cTnI，直至cTnI峰值出現。術后即刻行心臟彩超檢查，記錄LVEF值。1周后所有病人復查BNP及心臟彩超。

2 結 果

2.1 兩組病人一般資料比較 兩組病人一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組cTnI峰值及治療前后BNP、LVEF值比較 兩組治療前BNP、LVEF值差異無統計學意義(P>0.05)，治療組1周后BNP、LVEF值的改善情況優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療組的cTnI峰值為23.62 μg/L±14.50 μg/L，明顯低于對照組的31.15 μg/L±16.26 μg/L，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組cTnI峰值及治療前后BNP、EF值的比較(±s)

2.3 不良反應 所有病人在治療過程中均未出現頭痛、低血壓、心力衰竭、惡性心律失常等不良反應。

3 討 論

cTnI是心肌的一種結構蛋白，對心肌損傷的診斷具有高度敏感性和特異性，當急性心肌梗死發生后，首先是胞漿中游離的cTnI釋放，心絞痛發作后的3 h～6 h可以檢測出外周血cTnI的增高，16 h～24 h達到峰值，cTnI峰值出現是心肌標志物釋放與清除達到動態平衡的最高值。急性ST抬高型心肌梗死盡早的給予再灌注治療可以保護瀕危受損心肌、限制梗死面積，降低cTnI峰值，改善病人預后。由于結合狀態的cTnI可以持續釋放，7 d～14 d后才恢復正常，使得心肌梗死病人有較長的診斷窗口，所以近年來國內外各個指南均把肌鈣蛋白升高作為診斷心肌梗死的“金標準”。之前的大量研究都已證實血清內肌酸激酶同工酶(CK-MB)的含量與心肌梗死面積呈正相關[2]，而cTnI敏感性和特異性均比CK-MB高，所以cTnI更能精確地估測梗死面積，因此，cTnI峰值可作為心肌受損嚴重程度或心肌梗死面積的一個良好的替代指標[3]。

由于心肌梗死范圍的大小直接關系到病人的預后，在臨床工作中保證更多缺血心肌存活，盡量縮小梗死面積，對于改善預后有著重要意義。心肌梗死面積的大小可能與多個因素有關。一方面，已有學者發現心肌細胞凋亡參與心肌梗死后的病理過程，并且是影響心肌梗死范圍和左心室收縮功能的重要因素[4]。國外文獻也有報道表明抑制梗死區周邊心肌細胞凋亡，能明顯地減少梗死面積[5]。Bcl-2與Bax是公認的兩種凋亡調控蛋白，Bcl-2位于線粒體外膜上，主要功能是抑制細胞凋亡；Bax位于胞質中，其過表達時與Bcl-2結合，使Bcl-2功能改變，引起線粒體損傷，促進細胞的凋亡。現有研究表明急性心肌梗死缺血區的心肌細胞在凋亡時存在Bcl-2表達的下調和Bax表達的上調[6]。同時梗死區炎性因子如白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)等的大量釋放和心肌細胞內鈣超載也促進了心肌細胞的凋亡。另一方面，有證據表明急性心肌梗死病人血漿內皮素水平顯著升高，可以導致冠狀動脈嚴重的收縮、痙攣。可以認為內皮素是一種內源性的致傷因子參與了心肌梗死的病理生理[7]。再者，由于冠狀動脈本身的狹窄，急診手術中造影劑或者導管、導絲及球囊支架的送入過程中對于冠狀動脈的刺激，以及病人過分緊張都可導致冠狀動脈痙攣，痙攣持續時間越長，對于缺血心肌的恢復越不利。直接的擴張冠狀各級動脈，解除冠脈痙攣能使缺血心肌組織及時的獲得充分的血液灌注，保障心肌細胞的存活，也可以起到縮小梗死面積的作用。

鹽酸法舒地爾在正?；虿±砬闆r下都能與三磷酸腺苷(ATP)競爭Rho激酶催化區的ATP酶結合位點，以競爭性拮抗作用阻斷Rho激酶的活性。最近隨著對法舒地爾的研究不斷深入，其在心血管系統中的保護作用也逐漸明確。國外學者在狗的心肌缺血模型上證實法舒地爾能抑制心電圖ST段壓低，顯著的增加心內膜血流[8]。它還能通過抑制蛋白激酶C(PKC)介導的豬冠狀動脈、兔主動脈等收縮[9]。另外，法舒地爾作為抗心絞痛藥物的有效性逐漸被明確。日本的研究發現，法舒地爾可以明顯減少冠心病病人心絞痛的發作次數[10]。在抗心力衰竭方面，法舒地爾也有著積極的作用，其可能不是通過增加心肌細胞Ca2+來增加心臟收縮力，而是通過降低心肌細胞內Rho A和Rho激酶的mRNA表達[11]達到增加心臟收縮力的效果。此外還有大量研究提示鹽酸法舒地爾對于治療心血管疾病是安全有效的。

本研究通過給予急性前壁心肌梗死病人急診PCI治療聯合Rho激酶抑制劑鹽酸法舒地爾靜脈滴注發現，與對照組相比，治療組病人的cTnI峰值較低，說明鹽酸法舒地爾能夠保護梗死周圍的缺血心肌，減少心肌壞死數量，縮小心肌梗死面積，并且也可以從治療組和對照組治療1周后BNP及LVEF值的顯著差異看出法舒地爾確實保障了更多缺血心肌的存活，從而改善了心肌梗死病人的左心功能。根據目前所能得到的研究結果，推測鹽酸法舒地爾可能是從以下幾個方面起到對缺血心肌組織的保護作用：一方面，先前的研究發現Rho激酶可能通過改變心肌組織Bcl-2、Bax的表達進而加速缺血心肌細胞的凋亡[12]，鹽酸法舒地爾通過抑制Rho激酶，可以上調心肌細胞Bcl-2的表達，下調Bax的表達，從而減少缺血區域心肌細胞的凋亡數量。另一方面，法舒地爾可增加內皮型一氧化氮合酶的表達，增加一氧化氮的產生，降低炎癥介質的釋放，減輕心肌細胞內的鈣超載，降少了缺血心肌的凋亡誘導因素，從而起到保護心肌的作用[13]。同時，法舒地爾還可以通過多種細胞信號轉導系統，簡介調控血管損傷后內膜的增值和再狹窄[14]。再者，由于法舒地爾對于Rho激酶的抑制作用，可以減少心肌梗死時內源性內皮素的釋放，從而強烈的擴張各級冠狀動脈，保證了心肌細胞得到充足的血液，對缺血心肌的存活起到了積極的作用。當然，法舒地爾對于平滑肌細胞內Ca2+的拮抗作用也是擴張冠狀動脈的主要途徑之一。最近國內學者研究發現法舒地爾可以減少并預防急性心肌梗死急診PCI后無復流的發生[15]，避免了更多心肌組織出現嚴重的缺血、缺氧，同時改善了預后。

綜上所述，鹽酸法舒地爾對于急性前壁心肌梗死病人的心肌能起到明顯的保護作用，增加缺血心肌的血液灌注，防止工作心肌進一步減少，從而起到改善心臟功能的作用。而且本研究發現靜脈應用法舒地爾的病人并無低血壓及惡性心律失常的發生，所以法舒地爾在臨床應用中有著良好的安全性。研究所得到的結果與國內學者在離體大鼠心肌中取得的結果是一致的[16]。目前，鹽酸法舒地爾仍主要應用在對于蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣、腦缺血的防治，同時其對于心血管病的積極作用的證據已越來越多，鹽酸法舒地爾將會有著越來越廣泛的臨床應用。

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(本文編輯 郭懷印)

青島大學醫學院附屬煙臺毓璜頂醫院(山東煙臺 264000)

王術浩，E-mail：yjyhdyy@126.com

R542.2 R256.2

B

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．16．022

1672-1349(2015)16-1878-03

2015-02-08)