強(qiáng)壯靈合劑對(duì)小鼠免疫功能的影響

李 娜， 于皎凌， 姜素云*， 竇德強(qiáng)， 王紹杰

（1.大連市食品藥品檢驗(yàn)所，遼寧大連116021；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧大連116000；3.大連市兒童醫(yī)院，遼寧大連116001）

強(qiáng)壯靈合劑對(duì)小鼠免疫功能的影響

李 娜1，2， 于皎凌1， 姜素云1*， 竇德強(qiáng)2*， 王紹杰3

（1.大連市食品藥品檢驗(yàn)所，遼寧大連116021；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧大連116000；3.大連市兒童醫(yī)院，遼寧大連116001）

目的研究強(qiáng)壯靈合劑對(duì)小鼠免疫功能的影響。方法采用氫化可的松制備小鼠免疫抑制模型，連續(xù)灌胃給予不同劑量的強(qiáng)壯靈合劑30 d，測(cè)定免疫抑制小鼠單核巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)，胸腺、脾臟指數(shù)及遲發(fā)型過敏反應(yīng)水平，觀察強(qiáng)壯靈合劑對(duì)免疫抑制小鼠免疫功能的影響；給正常小鼠連續(xù)灌胃給予不同劑量的強(qiáng)壯靈合劑15 d，測(cè)定小鼠胸腺、脾臟指數(shù)、血清溶血素水平，觀察強(qiáng)壯靈合劑對(duì)正常小鼠免疫功能的影響。結(jié)果與模型組相比，強(qiáng)壯靈合劑能顯著提高免疫抑制小鼠的單核巨噬細(xì)胞吞噬功能、遲發(fā)型超敏反應(yīng)水平；顯著提高正常小鼠的溶血素抗體生成能力；能提高免疫抑制小鼠和正常小鼠的免疫器官指數(shù)。結(jié)論強(qiáng)壯靈合劑具有調(diào)節(jié)增強(qiáng)免疫功能，對(duì)小鼠特異性免疫和非特異性免疫均有一定的增強(qiáng)作用。

強(qiáng)壯靈合劑；免疫功能；巨噬細(xì)胞

強(qiáng)壯靈合劑以經(jīng)方玉屏風(fēng)散為基礎(chǔ)添加補(bǔ)肺健脾益腎的黃精、板藍(lán)根等藥物而成，具有補(bǔ)肺固表，健脾益腎，提高機(jī)體免疫等功能。臨床上用于體虛多汗，易患感冒，倦怠乏力，便干，食欲不振等病癥，療效顯著［1-3］。黃芪是該復(fù)方的君藥，研究表明黃芪有調(diào)節(jié)免疫功能，可以對(duì)抗氫化可的松引起的免疫抑制［4-7］。本實(shí)驗(yàn)觀察了強(qiáng)壯靈合劑及君藥黃芪對(duì)正常小鼠、免疫抑制小鼠免疫功能的影響，以期能為臨床應(yīng)用提供基礎(chǔ)研究。

1 材料

1.1 藥品與試劑 強(qiáng)壯靈合劑的制備，將處方中各味中藥材清洗干凈后，冷水浸12 h，用蒸汽夾層鍋水煎煮3次，每次煎煮1 h。合并煎煮液，濾過，濾液放置6 h，取上清液濃縮后相當(dāng)于含生藥量2 g/mL，灌裝，4℃保存?zhèn)溆谩Ｋ兴幬锏膭?dòng)物用量根據(jù) 《保健食品檢驗(yàn)與評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)范》中要求，實(shí)驗(yàn)所用劑量分別為15、30、60 g/kg 3個(gè)劑量，分別為人體用藥劑量的10、20、30倍。

黃芪水煎液的制備同強(qiáng)壯靈合劑，質(zhì)量濃度為 0.26 g/m L（其質(zhì)量濃度是拆強(qiáng)壯靈合劑復(fù)方計(jì)算所得），4℃冰箱貯存?zhèn)溆谩?/p>

玉屏風(fēng)散水煎液按文獻(xiàn) ［8］制備，最終質(zhì)量濃度為1 g/m L，4℃冰箱貯存?zhèn)溆茫晦D(zhuǎn)移因子口服液 （長(zhǎng)春精優(yōu)藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)20121108）；鹽酸左旋咪唑片 （山東仁和堂藥業(yè)有限公司，批號(hào)120104）；醋酸地塞米松片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)130211）；氫化可的松注射液 （天津金耀氨基酸有限公司，批號(hào)H12020886）；印度墨汁 （北京索寶生物科技有限公司，批號(hào)1108A022）；其他試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純?cè)噭?/p>

1.2 動(dòng)物 SPF級(jí)昆明小鼠，體質(zhì)量 （20±2.0）g，由大連醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證號(hào)：SCXK（遼）2008-0002。

1.3 儀器 紫外-可見分光光度計(jì) （島津儀器有限公司，UV-2550）；電熱恒溫水浴鍋 （中儀國(guó)科科技有限公司，DK-S26）；離心機(jī)（Backman Coulter Allegra X-30R Centrifuge，ALZ13C045）；自動(dòng)壓力蒸汽滅菌器 （致微儀器有限公司，GR85DR）；電子天平（Mettler Toledo XS204；Mettler Toledo BJ4202S）等。

2 方法

2.1 對(duì)氫化可的松免疫抑制小鼠單核巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響 取小鼠128只，雌雄各半，按體質(zhì)量隨機(jī)分為8組，每組16只。正常對(duì)照組 （生理鹽水30mL/kg）、免疫抑制模型組 （生理鹽水 30 mL/kg）、強(qiáng)壯靈合劑低劑量組（15 g/kg）、強(qiáng)壯靈合劑中劑量組 （30 g/kg）、強(qiáng)壯靈合劑高劑量組 （60 g/kg）、黃芪組 （8 g/kg）、玉屏風(fēng)散組 （30 g/kg）、轉(zhuǎn)移因子口服液組 （0.3 mg/kg，溶液中多肽含量），每鼠灌胃容量為30 mL/kg，連續(xù)30 d，在給藥第18天除正常組外給其余7組腹腔注射氫化可的松50 mg/kg，連續(xù)7 d，造成小鼠免疫抑制［9］。最后一次給藥后2 h，每鼠尾靜脈注射用生理鹽水稀釋5倍的印度墨汁10 mL/kg，立即計(jì)時(shí)。于注入后2 min、10 min，分別從內(nèi)眥靜脈叢取血20μL，并立即將其加到2 m L 0.1%Na2CO3溶液中。于600 nm處測(cè)定吸光度 （OD），以Na2CO3溶液作空白對(duì)照。將小鼠處死，稱定質(zhì)量，取肝臟和脾臟，用濾紙吸干臟器表面血污，分別稱定質(zhì)量。以吞噬指數(shù)K表示小鼠碳廓清的能力。按下式計(jì)算吞噬指數(shù)a，K=（lg OD1-lg OD2）/（t2-t1），a=體質(zhì)量/（體質(zhì)量+肝質(zhì)量）×［10］。

2.2 對(duì)氫化可的松免疫抑制小鼠遲發(fā)型過敏反應(yīng)的影響

取小鼠128只，分組及給藥方式同 “2.1”項(xiàng)。于給藥第25天對(duì)所有小鼠進(jìn)行脫毛處理，去毛面積3 cm×3 cm，用1%DNFB-丙酮蓖麻油溶液均勻涂布在所有小鼠腹部脫毛區(qū)致敏，于第30天用1%DNFB-丙酮蓖麻油溶液10μL均勻涂布于每鼠右耳背側(cè)，于攻擊后24 h處死小鼠并稱定質(zhì)量，剪下耳朵，用8 mm打孔器打下相同面積兩耳片稱定質(zhì)量，以左右耳片質(zhì)量差值作為腫脹度，并計(jì)算腫脹率。腫脹率 （%）=［（給藥組耳質(zhì)量-對(duì)照組耳質(zhì)量）/對(duì)照組耳質(zhì)量］ ×100%。測(cè)完耳朵質(zhì)量之后，取脾臟、胸腺，并稱定質(zhì)量。分別以每10 g小鼠的脾質(zhì)量和胸腺質(zhì)量作為脾臟、胸腺指數(shù)，脾臟指數(shù)=脾臟質(zhì)量（mg）/體質(zhì)量（g）× 10，胸腺指數(shù)=胸腺質(zhì)量 （mg）/體質(zhì)量 （g） ×10［11］。

2.3 對(duì)正常小鼠血清溶血素的影響 取雄性小鼠112只按體質(zhì)量隨機(jī)分為7組，每組16只。正常對(duì)照組 （生理鹽水30mL/kg）、強(qiáng)壯靈合劑低劑量組（15 g/kg）、強(qiáng)壯靈合劑中劑量組 （30 g/kg）、強(qiáng)壯靈合劑高劑量組 （60 g/kg）、黃芪組 （8 g/kg）、玉屏風(fēng)散組 （30 g/kg）、鹽酸左旋咪唑組（0.02 mg/kg），每鼠灌胃容量為30 m L/kg，連續(xù)15 d。給藥第11天，每鼠腹腔注射20% 綿羊紅細(xì)胞 （SRBC）0.2 mL免疫，最后一次給藥24 h后稱定質(zhì)量，眼眶取血收集7組小鼠血清。取1：500稀釋的小鼠血清1 mL、5%SRBC 0.5 mL、10%補(bǔ)體1 mL，置37℃恒溫水浴中孵育30 min，然后移至冰浴中終止反應(yīng)，離心后取上清1 mL，加都氏試劑3 mL，搖勻放置10 min，于540 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度OD值。取生理鹽水1mL，加都氏試劑3mL為空白對(duì)照管。另取5%SRBC 0.25 mL，加入都氏試劑4 mL，測(cè)OD值，即為實(shí)驗(yàn)中所用SRBC半數(shù)溶血時(shí)的OD值。處死小鼠，各組小鼠分離脾臟、胸腺，濾紙吸干表面血污，稱定質(zhì)量，計(jì)算免疫器官指數(shù)。血清溶血素水平以半數(shù)溶血值 HC50表示，樣品管中半數(shù)溶血值HC50按下式計(jì)算：HC50=（樣品的OD值/SRBC半數(shù)溶血時(shí)的OD值）×稀釋倍數(shù)［12］。

3 結(jié)果

3.1 對(duì)免疫抑制小鼠單核巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響 由表1可知，與正常組相比，免疫抑制模型組吞噬指數(shù)顯著降低（P＜0.01），說明免疫抑制模型造模成功；灌胃給予強(qiáng)壯靈合劑低、高劑量的模型小鼠，其吞噬指數(shù)發(fā)生了明顯回升，與正常小鼠無統(tǒng)計(jì)差異 （P＞0.05）；而分別灌胃了陽(yáng)性對(duì)照藥物轉(zhuǎn)移因子口服液和黃芪單味藥溶液恒的免疫抑制小鼠，其吞噬指數(shù)與模型組相比有升高，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與正常小鼠相比仍然有顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 強(qiáng)壯靈合劑對(duì)免疫抑制小鼠單核巨噬細(xì)胞的影響（，n=16）

表1 強(qiáng)壯靈合劑對(duì)免疫抑制小鼠單核巨噬細(xì)胞的影響（，n=16）

注：與正常組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比較，●P＜0.05，●●P＜0.01

吞噬指數(shù)正常組 — 7.90±2.96組別 劑量/（g·kg-1）●●模型組 — 4.57±1.00**強(qiáng)壯靈合劑低劑量組 15 5.83±2.70強(qiáng)壯靈合劑中劑量組 30 4.28±1.58*強(qiáng)壯靈合劑高劑量組 60 6.15±1.95●黃芪組 8 4.85±2.54*玉屏風(fēng)散組 30 4.38±1.08**轉(zhuǎn)移因子口服液組 0.3 4.99±2.13*

3.2 對(duì)免疫抑制小鼠免疫器官的影響 由表2可知，與正常組相比，免疫抑制模型組胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)顯著降低（P＜0.05或P＜0.01），說明免疫抑制模型造模成功；黃芪組小鼠胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)、強(qiáng)壯靈合劑低劑量組、陽(yáng)性藥玉屏風(fēng)散組脾臟指數(shù)發(fā)生了明顯回升，與正常組相比無統(tǒng)計(jì)差異 （P＞0.05）。

表2 強(qiáng)壯靈合劑對(duì)免疫抑制小鼠免疫器官的影響 （，n=16）

表2 強(qiáng)壯靈合劑對(duì)免疫抑制小鼠免疫器官的影響 （，n=16）

注：與正常組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與模型組比較，●P＜0.05，●●P＜0.01

組別 劑量/（g·kg-1）胸腺指數(shù)/（mg/10 g）脾指數(shù)/（mg/10 g）正常組 — 18.06±8.17●●46.47±14.29模型組 — 11.31±3.75** 34.37±13.57*強(qiáng)壯靈合劑低劑量組 15 12.21±6.32* 43.60±20.11強(qiáng)壯靈合劑中劑量組 30 8.62±2.99***●34.75±10.07*強(qiáng)壯靈合劑高劑量組 60 8.28±4.16***32.43±8.64**玉屏風(fēng)散組 30 8.59±4.02 44.38±20.42黃芪組 8 12.73±8.25***38.02±10.67轉(zhuǎn)移因子口服液組 0.3 12.10±5.40* 34.57±12.46*

3.3 對(duì)免疫抑制小鼠遲發(fā)型過敏反應(yīng)的影響 由表3可知，與正常組相比，模型組腫脹顯著低于正常組 （P＜0.05），說明免疫抑制模型造模成功；與正常組相比，強(qiáng)壯靈合劑各劑量組、玉屏風(fēng)散組、黃芪組、轉(zhuǎn)移因子組均無差異 （P＞0.05）；與模型組相比，強(qiáng)壯靈合劑中、高劑量組、玉屏風(fēng)散組、轉(zhuǎn)移因子口服液組腫脹顯著提高 （P＜0.05或P＜0.01）。說明強(qiáng)壯靈合劑能顯著提高免疫抑制小鼠的免疫功能。

表3 強(qiáng)壯靈合劑對(duì)免疫抑制小鼠遲發(fā)型過敏反應(yīng)的影響（，n=16）

表3 強(qiáng)壯靈合劑對(duì)免疫抑制小鼠遲發(fā)型過敏反應(yīng)的影響（，n=16）

注：與正常組比較，*P＜0.05；與模型組比較，●P＜0.05，●●P＜0.01，●●●P＜0.01

組別 劑量/（g·kg-1）耳腫脹差值/ mg 腫脹率/%正常組 — 6.83±3.27●-16.56模型組 — 3.02±2.14* -55.80強(qiáng)壯靈合劑低劑量組 15 4.57±2.07 -33.14強(qiáng)壯靈合劑中劑量組 30 6.62±3.02●●● -3.05強(qiáng)壯靈合劑高劑量組 60 5.90±3.44● -13.63玉屏風(fēng)散組 30 8.20±0.01●●● 20.14黃芪組 8 5.41±5.18 -20.85轉(zhuǎn)移因子口服液組 0.3 5.70±2.80●●

3.4 對(duì)正常小鼠免疫器官的影響 由表4可知，灌胃給予強(qiáng)壯靈合劑、黃芪組、玉屏風(fēng)散組的小鼠，與正常小鼠相比其胸腺、脾臟指數(shù)有升高的趨勢(shì)，但是無統(tǒng)計(jì)差異 （P＞0.05）。

表4 強(qiáng)壯靈合劑對(duì)正常小鼠免疫器官的影響（，n=16）

表4 強(qiáng)壯靈合劑對(duì)正常小鼠免疫器官的影響（，n=16）

組別 劑量/（g·kg-1）胸腺指數(shù)/（mg/10 g）脾指數(shù)/（mg/10 g）正常組 —21.63±6.71 48.09±10.65強(qiáng)壯靈合劑低劑量組 15 25.84±11.62 53.19±12.69強(qiáng)壯靈合劑中劑量組 30 22.20±6.39 49.73±7.96強(qiáng)壯靈合劑高劑量組 60 22.20±6.80 43.88±12.41玉屏風(fēng)散組 30 1.90±0.01 43.64±7.20黃芪組 8 24.55±9.75 49.30±10.92左旋咪唑組0.02 21.82±7.59 45.18±11.81

3.5 對(duì)正常小鼠血清溶血素的影響 由表5可知，與正常組相比，強(qiáng)壯靈合劑低劑量組、黃芪組、玉屏風(fēng)散組、鹽酸左旋咪唑組均可顯著促進(jìn)小鼠機(jī)體溶血素抗體的生成 （P＜0.05或P＜0.01）；強(qiáng)壯靈合劑高劑量組可促進(jìn)小鼠溶血素抗體的生成，但是與正常組相比無顯著性差異 （P＞0.05）。

表5 強(qiáng)壯靈合劑對(duì)正常小鼠血清溶血素的影響 （，n=16）

表5 強(qiáng)壯靈合劑對(duì)正常小鼠血清溶血素的影響 （，n=16）

注：與正常組比較，*P＜0.05，**P＜0.01

組別 劑量/（g·kg-1） 半數(shù)溶血值HC50正常組 —458.90±16.13強(qiáng)壯靈合劑低劑量組 15 479.20±13.05**強(qiáng)壯靈合劑中劑量組 30 457.80±13.46強(qiáng)壯靈合劑高劑量組 60 470.00±7.43玉屏風(fēng)散組 30 475.10±18.47*黃芪組 8 477.60±15.69**左旋咪唑組 0.02 473.10±8.98*

4 討論

脾臟和胸腺是外周免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體的重要器官［9］。脾臟含有T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，是淋巴細(xì)胞遷移和接受抗原刺激后發(fā)生免疫應(yīng)答、合成補(bǔ)體等免疫效應(yīng)分子的重要場(chǎng)所，能直接參與細(xì)胞免疫；脾臟還富含B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，是全身最大的抗體產(chǎn)生的器官，特別是產(chǎn)生IgG、IgM，調(diào)節(jié)機(jī)體的體液免疫［13-15］。強(qiáng)壯靈合劑有增加免疫器官質(zhì)量的趨勢(shì)。

強(qiáng)壯靈合劑可使免疫抑制小鼠單核巨噬細(xì)胞吞噬活性明顯升高 ［中、高劑量組與正常對(duì)照組比較，均P＞0.05；與模型組比較，高劑量組 （P＜0.05）］，說明提高小鼠單核巨噬細(xì)胞吞噬活性的最佳給藥劑量可能為60 g/kg。

強(qiáng)壯靈合劑能夠顯著增強(qiáng)氫化可的松所致免疫低下小鼠的遲發(fā)型過敏反應(yīng)。與正常對(duì)照組比較，強(qiáng)壯靈合劑低、中、高劑量對(duì)DNFB誘發(fā)的免疫抑制小鼠遲發(fā)型過敏反應(yīng)引起的耳腫脹無明顯差異 （P＜0.05），隨著劑量的增加，其促進(jìn)小鼠抗體產(chǎn)生的能力逐漸增強(qiáng)，但是當(dāng)繼續(xù)增大用藥劑量時(shí)，這種作用有減弱的趨勢(shì)，因此我們認(rèn)為強(qiáng)壯靈合劑增強(qiáng)小鼠特異性細(xì)胞免疫功能存在一個(gè)最佳劑量范圍，實(shí)驗(yàn)劑量在30 g/kg左右效果最佳。

強(qiáng)壯靈合劑低劑量組血清溶血素半數(shù)溶血值HC50明顯高于正常對(duì)照組 （P＜0.05），提示強(qiáng)壯靈合劑對(duì)小鼠體液免疫有一定增強(qiáng)作用。黃芪組顯著提高HC50，促進(jìn)小鼠機(jī)體溶血素抗體的生成 （P＜0.05或P＜0.01），說明君藥黃芪有增強(qiáng)免疫功能的趨勢(shì)，在復(fù)方強(qiáng)壯靈合劑免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要的作用。

強(qiáng)壯靈合劑是通過多途徑來調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫水平，并且跟其劑量有密切關(guān)系，按照臨床的等效劑量計(jì)算，本研究的結(jié)果對(duì)臨床劑量有一定的指導(dǎo)意義。本方劑還具有攜帶服用方便，省去了傳統(tǒng)中藥煎煮的麻煩，避免煎煮中藥時(shí)產(chǎn)生的難聞氣味等優(yōu)點(diǎn)，所以不失為一種很好的增強(qiáng)免疫的藥物。

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B

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10.3969/j.issn.1001-1528.2015.04.038

2014-02-20

遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目 （201102043）

李 娜 （1987—），女，碩士生，研究方向?yàn)樗幚韺W(xué)。E-mail：921888804@qq.com

*通信作者：姜素云 （1958—），女，主任藥師，主要從事藥理學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)研究。