自擬方治療癌痛患者應用阿片類藥物所致便秘

韓金鳳，刁殿軍，劉春香，郭 敏，王 涵，張文杰，張樹霞，初 展，孫 川，李俊紅

(天津市武清區中醫醫院腫瘤科，天津301700)

2011年我國制定了《癌癥疼痛診療規范》，推動了癌痛的規范化治療的發展，隨著阿片類強效鎮痛藥物的應用，便秘等不良反應便隨之產生，其發生率為90%～100%［1］。研究［2］發現，生理情況下，阿片受體在G蛋白介導下，通過復雜的神經、內分泌系統維持內環境穩態，但長期應用阿片類受體可引起整個內源性阿片系統的功能紊亂，出現相應癥狀。筆者應用自擬經驗方治療阿片類藥物引起的便秘，能有效解決患者痛苦，解除阿片類藥物應用的限制，從而提高了癌痛的治療效果。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 212例患者均為2012年6月—2014年5月武清區中醫院腫瘤科住院、門診的符合納入標準者，按照隨機原則分為2組:治療組108例，男58例，女50例;年齡39～76歲;肺癌52例，卵巢癌20例，乳腺癌16例，胃癌10例，胰腺癌4例，肝癌4例，其他腫瘤2例。對照組104例，男48例，女46例，年齡37～79歲;肺癌46例，卵巢癌18例，乳腺癌14例，肝癌7例，胰腺癌7例，胃癌6例，其他腫瘤6例。2組在性別、年齡、病種、伴隨疾病、證候類型等方面比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 所有病例均經病理性和(或)細胞性檢查確診為惡性腫瘤;伴中、重度癌性疼痛，服用阿片類藥物(嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片、嗎啡片三類藥物)前無便秘史，服用后出現便秘并且排除腸道器質性疾病。參照《中醫病證診斷療效標準》［3］:排便時間延長(間隔48 h以上或1周內排便＜3次者);糞便干燥堅硬，呈硬條或硬粒狀;排便困難，并伴有少腹脹滿、神疲乏力、胃納減退等。

1.3 治療方法 治療組采用自擬經驗方治療。藥用:肉蓯蓉 30 g，大黃 6 g，厚樸 12 g，枳實 12 g，生地黃20 g，玄參20 g，杏仁10 g，萊菔子10 g(由我院藥劑科提供生藥并煎煮)。100 mL/次，2次/d，餐后溫服。治療期間停用其他各種通便藥。對照組給予麻仁軟膠囊(天津市中藥藥業有限公司，主要成分為火麻仁、苦杏仁、大黃、厚樸、枳實、白芍，每粒裝0.6g;國藥準字:Z10940031)口服，3粒/次，2次/d。

阿片類藥物選擇:入院后，阿片類藥物用藥及調藥方案按照2011年衛生部頒布的《癌癥疼痛診療規范》。即釋阿片選擇:嗎啡片10 mg(青海制藥廠有限公司，國藥準字:H63020014)。緩釋阿片類選擇:鹽酸嗎啡緩釋片10 mg(北京萌蒂制藥有限公司，國藥準字:H10980062)、鹽酸嗎啡緩釋片30 mg;鹽酸羥考酮緩釋片10 mg(北京萌蒂制藥有限公司，國藥準字:J20040096)、鹽酸羥考酮緩釋片40 mg。均治療2周，統計證候類型，觀察癥狀及卡氏評分的前后變化。

1.4 觀察指標

1.4.1 證候分布 根據《中醫病證診斷療效標準》［2］進行證候分類。

1.4.2 大便情況 根據中華醫學會外科學分會肛腸外科學組制定的便秘癥狀評估表評估，癥狀程度分別為0、1、2、3 分。見表1。

在相應選項后面的“□”中劃“√”。糞便性狀:按照大便性狀Bristol標準(B)，評分按照便秘羅馬Ⅱ診斷指標。具體標準為:臨床癥狀積分下降≥2/3為顯著有效;積分下降≥1/3為部分有效;積分無變化或積分增加者為無改善。

1.4.3 生存質量 按照Karnofsky評分標準，胃腸道生活治療的GIQLI評估。

表1 便秘癥狀評估表

1.4.4 其他指標 分別統計阿片用量(mg)、疼痛評分(分)，腸鳴音數(次/min)等情況。

1.5 統計學方法 所有數據均采用SPSS 11.5統計軟件進行統計學處理分析。計量資料用均數±標準差(±s)表示，組間計數資料比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗;多組數據間方差齊性采用單因素方差分析，方差不齊采用方差分析T3檢驗;P＜0.05為具有統計學意義。

2 結果

2.1 便秘中醫證型分布 212例患者中腸道氣滯類型最多，占29.72%，其次為陰虛腸燥、脾腎陽虛證，前3位證型相加共占71.70%，腸道實熱證型在病例中所占比例最小。處方中湯劑所能顧及的證型包括:腸道實熱、腸道氣滯、脾腎陽虛、陰虛腸燥4個證型，所占比例為85.85%。見表2。

2.2 組方藥物與對應證候關系 結果顯示，相關系數為:0.911，P=0.032(P＜0.05)具有統計學意義。說明藥物組方與阿片類藥物引起便秘具有相關性，也為組方的作用提供了統計學依據。見表3。

表2 便秘例中醫證候分布 例(%)

表3 組方藥物與對應證候關系

2.3 2組大便、阿片用量、疼痛評分情況比較 見表4。

2.4 2組腸鳴音數、卡氏評分、GIQLI評估比較 見表5。

表4 2組大便、阿片用量、疼痛評分情況比較(±s)

表4 2組大便、阿片用量、疼痛評分情況比較(±s)

注:與對照組比較，#P＜0.05

時間 治療組(n=108)對照組(n=108)大便情況/分 阿片用量/mg 疼痛評分/分 大便情況/分 阿片用量/mg 疼痛評分/分第1 天 8.43 ±5.778 150.56 ±52.646 4.93 ±2.625#8.15 ±5.311 142.69 ±50.880 5.16 ±2.642第3 天 7.60 ±4.668# 150.65 ±51.142 4.29 ±2.284# 8.07 ±4.966 152.98 ±52.081 4.93 ±2.630第6 天 7.38 ±4.644# 163.17 ±45.618 4.41 ±2.332# 7.64 ±4.841 145.77 ±56.854 5.11 ±2.528第9 天 6.56 ±4.102# 164.17 ±45.634 5.15 ±1.884#7.60 ±4.922 145.69 ±50.880 5.47 ±2.601

表5 2組腸鳴音數、卡氏評分、GIQLI評估比較(±s)

表5 2組腸鳴音數、卡氏評分、GIQLI評估比較(±s)

注:與對照組比較，#P＜0.05

時間 治療組(n=108)對照組(n=108)腸鳴音數/(次/min)卡氏評分/分 GIQLI評估/分 腸鳴音數/(次/min)卡氏評分/分 GIQLI評估/分第1 天 4.54 ±2.294# 64.17 ±17.354 97.96 ±10.255 4.890 ±2.172 62.40 ±17.038 100.42 ±10.421第3天 5.27±2.628# — — 4.750±2.400 — —第6天 5.70±2.683# — — 2.479±0.243 — —第9 天 6.42 ±3.061# 75.56 ±16.651# 112.02 ±10.271#5.360 ±2.435 70.77 ±14.461 104.14 ±8.388

2.5 安全性評價 在第1、9天化驗血常規、便常規、便潛血試驗、谷丙轉氨酶、肌酐等檢驗，2組治療前后無變化，均無安全性問題。

3 討論

3.1 阿片類藥物的中醫證候分類為癌痛承氣湯的作用提供了證候學依據 中藥治療阿片類藥物引起的便秘報道［4-9］較多，但較少有從溫陽法為切入點，進行治療的。阿片類藥物主要導致胃腸動力減弱，提出溫陽法為主，結合潤腸理氣法治療阿片導致的便秘療效明顯。本觀察中自擬方融古典中醫“大承氣湯”“增液湯”為一體，去“芒硝”而成。方中君藥肉蓯蓉為溫法通便的主藥，兼具潤下之功，臨床中溫而不熱，溫以養氣;潤而不燥，潤而養陰;下而不傷，下中有養;行而不急，行中有守，故為通便潤下之良藥。肺與大腸相表里，肺氣不行，則大腸氣機不順，用杏仁“宣肺氣”以“提壺揭蓋”;加用萊菔子“降腸氣”以“通腑泄下”。本方具“攻”“潤”“行”結合，是“辨證”見便秘而用之的良方。本觀察212例患者中，阿片類藥物導致的便秘以虛證為主，氣虛、陰虛均較為明顯，實證中以氣滯為主要證型，結合本方之應用，從補虛入手，養陰行氣并用，證型較為符合。中醫通便，有“溫下”“攻下”“潤下”“理氣”等治法，而本方兼具，以肉蓯蓉“溫下”“潤下”保證通便效果為君;以生地黃、玄參、大黃“潤下”“攻下”協助通便為臣;以厚樸、杏仁、萊菔子“理氣”輔助通便為佐，廣泛適用于各種類型的便秘。

3.2 癌痛承氣湯能增加腸道蠕動是治療阿片類藥物引起便秘的重要機制 阿片類藥物引起便秘的重要機制是降低腸道蠕動的速度，而本觀察記錄了腸鳴音的變化，治療組治療后較治療前及對照組治療后比較，均具有統計學意義，說明癌痛承氣湯增加了腸道蠕動的速度。現代藥理研究表明，方中大黃作用于大腸，能促進大腸的推進性運動，顯著提高胃腸蠕動功能而起到通便作用。從方中大黃的作用來說明促進腸蠕動的效果有一定的局限性，但從對照組的試驗結果可明顯看出，麻仁軟膠囊治療的1～6 d間，腸道蠕動的速度是減慢的，而治療第9天腸道蠕動速度增加且具有統計學意義。麻仁軟膠囊的藥物組成中也有大黃，因此單從自擬方中大黃具有的作用來說明本方的效果不夠準確。應用自擬方的治療組，自治療始，腸鳴音在穩定的增加，作用持續緩和波動小，因此方藥的配伍可能是作用方式、強度、趨勢的重要因素。至于方中具體是哪些配伍所起的作用，是促進的還是拮抗的，本研究中尚未涉及，需要進一步的優化配伍臨床試驗觀察以獲取相應的結果。另外，本研究中，麻仁軟膠囊在最初的第1、3、6天間起的作用是降低了腸鳴音，而第9天又有明顯的增加作用，其中的原因非本研究的目的，難以從本研究中獲取更多的數據。

3.3 癌痛承氣湯與阿片類藥物在降低疼痛程度上具有協同作用 應用癌痛承氣湯組患者疼痛明顯減輕，阿片類藥物的用量增加。在前期臨床中發現，服用癌痛承氣湯的患者疼痛控制較好，可以推測癌痛承氣湯與阿片藥物控制疼痛的協同作用。前期提出假設:“癌痛承氣湯能有效減少阿片類藥物的應用”，而本研究則證明癌痛承氣湯增加了阿片類藥物的應用。結合疼痛程度積分的觀察研究，可知癌痛承氣湯能有效的降低疼痛程度，兩者之間具有協同作用，而協同作用的機制并不是減少阿片類藥物的用量，而是減少了阿片類藥物引起便秘的不良反應。便秘的不良反應減少了，患者對于阿片類藥物的耐受性增加，因此阿片類藥物的用量增加，兩者之間在控制疼痛上發揮協同作用。

3.4 癌痛承氣湯對于患者生活質量及生存質量有明顯的提高 本研究中，評價標準采用了GIQLI評估與卡氏評分，兩者都是用于人生活生存質量的評估，而兩者也有不同之處。GIQLI評估側重于近2周內的短期胃腸道對于生活質量的影響，而卡氏評分則是側重于宏觀的生存質量的評價。本研究證明，癌痛承氣湯不但能改善短期內的生活質量，對于宏觀的生存質量亦具有改善作用，療效穩定。

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