沙利度胺聯合利妥昔單抗治療CLL／SLL的近期療效

阿茹娜，李麗梅，王 穎，王文蕾（.內蒙古自治區人民醫院血液科，呼和浩特 0007；.煤炭總醫院神經外科，北京0008）

沙利度胺聯合利妥昔單抗治療CLL／SLL的近期療效

阿茹娜1，李麗梅1，王 穎1，王文蕾2（1.內蒙古自治區人民醫院血液科，呼和浩特 010017；2.煤炭總醫院神經外科，北京100028）

目的 探討沙利度胺聯合利妥昔單抗治療慢性淋巴細胞白血病／小淋巴細胞淋巴瘤（CLL／SLL）的臨床療效及安全性。方法 對25例CLL患者進行前瞻性研究，采用簡單隨機分組法，分為沙利度胺聯合利妥昔單抗方案（TR）治療組12例，利妥昔單抗聯合氟達拉濱＋環磷酰胺方案（FCR）對照組13例，評估患者的近期療效和不良反應。結果 經2個療程、4個療程治療后，FCR組ORR明顯高于TR組（P＜0.05）；在第6個療程后，TR組與FCR組ORR率差異無統計學意義。TR組總體不良反應發生率明顯低于FCR組（P＜0.05）。結論 沙利度胺聯合利妥昔單抗治療CLL／SLL，起效時間長，但近期療效理想，不良反應輕。

沙利度胺；利妥昔單抗；慢性淋巴細胞白血病／小淋巴細胞淋巴瘤（CLL／SLL）

慢性淋巴細胞白血病／小淋巴細胞淋巴瘤（CLL／SLL）是一種成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結聚集為特征。CLL／SLL常見于老年人，60～80歲為發病高峰。患者可出現乏力、消瘦、反復感染、不明原因貧血、淺表淋巴結或肝、脾腫大等臨床表現。CLL／SLL的治療既往主要以苯丁酸氮芥、潑尼松、環磷酰胺為主，近年來氟達拉濱、利妥昔單抗的加入明顯改善了患者的生存質量。沙利度胺在血液科主要應用于多發性骨髓瘤的治療，最新研究表明，對淋巴瘤也有顯著療效。本研究對比沙利度胺聯合利妥昔單抗在初診CLL／SLL患者中的療效及相關不良反應。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對象為2010年1月至2014年7月內蒙古自治區人民醫院血液科收治的具有治療指征的、資料完整的25例慢性淋巴細胞白血病患者。疾病診斷及療效標準參照《血液病診斷及療效標準》［1］及中國慢性淋巴細胞白血病的診斷與治療指南［2］。根據外周血細胞計數、骨髓形態學和流式細胞術（FCM）免疫表型檢測結果進行診斷。所有患者均達到至少1項治療指征。按照治療方案不同，將患者隨機分為TR組和FCR組，分別治療6個療程后評估病情及不良反應。2組患者的一般資料見表1，各組間性別、年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 2組患者的一般資料

1.2 治療方法 FCR組：氟達拉濱25mg·m－2·d－1，第1天～第3天使用；環磷酰胺250mg·m－2·d－1，第1天～第3天使用；利妥昔單抗375mg·m－2，FC方案化療前一天使用。28～35d為1個療程。TR組：沙利度胺開始劑量為50mg，每晚頓服，每周增加50mg，至最大劑量為200mg。利妥昔單抗375mg·m－2，第1天使用。14～21d為1個療程。應用利妥昔單抗前30min均靜脈注射地塞米松10mg，肌內注射苯海拉明20mg（預防變態反應），口服布洛芬緩釋膠囊0.3g。

1.3 療效評估及隨訪 根據《血液病診斷及療效標準》，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和疾病進展（PD）。達到PR或以上為治療有效，總反應率（0RR）＝（CR＋PR）／總例數。2組患者均自治療之日起開始隨訪，所有患者均隨訪至2014年7月1日。

1.4 主要觀察指標 所有患者在每個療程前檢測血常規、尿常規、肝腎功能、Coomb′s試驗、電解質、乳酸脫氫酶、β2微球蛋白、C反應蛋白、血糖、HBV、心電圖、超聲檢查、骨髓細胞學檢查等，詳細詢問患者并記錄不良反應，如頭暈、肢體麻木、乏力、繼發感染發熱、變態反應、嗜睡、惡心、嘔吐、便秘、皮疹、水腫等癥狀以及客觀輔助檢查結果，不良反應按美國國立癌癥研究院不良事件通用命名標準進行判定。

1.5 統計學方法 應用SPSS16.0統計軟件對資料進行統計學分析。因本研究樣本數n＜40，計數資料比較應用χ2檢驗、Fisher確切概率法。

2 結果

2.1 TR組與FCR組患者近期療效評價 FCR組在經2個療程、4個療程治療后ORR明顯高于TR組，差異有統計學意義（P＜0.05）；在第6個療程后，TR組與FCR組ORR率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2種方案治療CLL／SLL的總體療效比較

2.2 TR組與FCR組患者不良反應 TR組及FCR組均有變態反應、皮疹、便秘、脫發，TR組不良反應發生率明顯低于FCR組，差異無統計學意義（P＞0.05）。FCR組較TR組更易出現血細胞下降、胃腸道反應、繼發感染、口腔黏膜炎等嚴重不良反應，差異有統計學意義（P＜0.05）。TR組較FCR組更易出現周圍神經病變，差異有統計學意義（P＜0.05），多表現為手足麻木、感覺異常等，無患者發生肢體活動障礙等嚴重不良反應，且經對癥處理后緩解。見表3。

表3 2種方案治療CLL／SLL的不良反應比較

3 討論

CLL／SLL病程長短懸殊，治療反應各異。隨著年齡的增長，患者器官功能和儲備功能減退，骨髓干細胞數量減少，化療后造血功能恢復慢，合并淋巴系統腫瘤后免疫力低下，常因治療相關感染、心功能不全、腎功能不全、肝臟損害等情況中斷治療。目前常用苯丁酸氮芥或CHOP方案治療，但并不能延長患者生存期，易導致耐藥形成，使隨后的挽救治療失敗。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性結合B淋巴細胞表面的跨膜抗原CD20，啟動抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒（CDC）作用介導B細胞溶解。利妥昔單抗聯合FC方案治療CLL／SLL，能將初治患者的完全緩解率提高至72%，總反應率提高至90%左右，且能延長患者的PFS和OS［3］。美國綜合癌癥網（NCCN）已推薦FCR方案作為治療CLL的一線方案［4］。但FCR的不良反應如骨髓抑制［5］、過敏、合并感染、消化道反應、溶血等，嚴重影響患者的生活質量及治療依從性。本研究顯示，FCR組血液學毒性高于TR組，由于骨髓抑制較嚴重，FCR組繼發感染發生率也明顯高于TR組，提示FCR方案較TR方案存在較高骨髓抑制與繼發感染的風險。

CLL／SLL的發生、發展與患者自身的免疫功能密切相關，它主要是由小淋巴細胞大量增殖引起的，T淋巴細胞各亞群能夠相互拮抗或協調以維持機體的免疫平衡狀態［6］。越來越多的研究顯示，惡性血液系統疾患也與血管新生密不可分，VEGF可能參與了白血病、多發性骨髓瘤細胞的增生、定植、耐藥過程的調節［7］。沙利度胺是一種具有抑制新生血管生長作用的谷氨酸衍生物，具有抗腫瘤及免疫調節活性，有研究者［8］認為，其可通過自由基介導的DNA氧化損傷作用、調節細胞間黏附分子的作用等，抑制腫瘤細胞的生長；下調IL－6、IL－β、TNF－α、IL－10等細胞生長因子的分泌及其生物活性；抑制VEGF和bFGF－2的活性，從而抑制新生血管形成；促進IL－2、INF－γ分泌，增強CD8T細胞、NK細胞的抗腫瘤活性。近來沙利度胺被廣泛應用于多發性骨髓瘤［9］及其他惡性血液疾患的治療。2005年FDA批準，沙利度胺的類似物來那度胺用于治療骨髓增生異常綜合征，其2006年被批準用于治療多發性骨髓瘤，2013年6月FDA批準來那度胺用于標準療法治療后復發或進展的套細胞淋巴瘤［10］。最新研究表明［11］，來那度胺聯合利妥昔單抗在治療CLL／SLL中具有協同作用。但由于經濟條件限制及來那度胺的不良反應，如腫瘤溶解、繼發第二腫瘤等原因，臨床中有相當一部分患者無法接受來那度胺，從而選用沙利度胺治療。商安芳［12］用沙利度胺聯合利妥昔單抗化療治療侵襲性B細胞NHL總有效率為94.3%。沙利度胺常見口鼻黏膜干燥、倦怠、嗜睡、眩暈、皮疹、便秘、腹脹、多發性神經炎、靜脈血栓形成等不良反應。但多數患者沙利度胺每日劑量在100～200mg，經睡前給藥、口服阿司匹林預防血栓形成、營養神經等對癥治療后，均能夠較好耐受，不良反應無明顯增加。

本研究組FCR組在經2個和4個療程治療后，ORR明顯高于TR組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但在第6個療程后，TR組與FCR組ORR率差異無統計學意義（P＞0.05）。表明TR方案較經典FCR方案起效慢，但在4～6個療程后仍可達到或接近FCR的療效。并且TR組具有療程短、嚴重不良反應發生率低、用藥方便、可門診指導治療等優勢，提示TR可能是CLL／SLL老年患者的一種新的治療選擇。但本組病例數少，隨訪時間短，今后還需擴大樣本、分期分層研究證實。

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10.3969／j.issn.1004－2407.2015.02.027

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1004－2407（2015）02－0193－03

2014－11－06）