與胰腺星狀細胞活化、胰腺纖維化相關的信號通路

陳浩宇 王茜 陳潔

·綜述與講座·

與胰腺星狀細胞活化、胰腺纖維化相關的信號通路

陳浩宇 王茜 陳潔

胰腺纖維化是慢性胰腺炎(CP)關鍵的組織病理學特征，也是引起胰腺功能障礙的重要原因，并且和胰腺癌的發生密切相關。以往研究已表明胰腺星狀細胞(PSCs)的激活是胰腺纖維化的關鍵環節，但機制極為復雜，至今仍未完全明確。很多因素參與PSCs的激活，當胰腺受損時，巨噬細胞、腺泡細胞及血小板被激活，分別分泌TGF-β、TNF-α、IL-1/6、PDGF等因子，激活的PSCs還可以以自分泌的方式釋放上述因子，形成惡性循環，進一步加快胰腺纖維化的進程。大量文獻研究尋找和鑒定與纖維化相關的信號因子和通路，并試圖通過這些分子和通路來抑制或者逆轉PSCs的激活，達到阻止或延緩纖維化進程的目的。本文就與胰腺纖維化及PSCs活化相關信號通路進行綜述。

一、絲裂原活化蛋白激酶途徑MAPK信號通路

MAPKs是哺乳動物體內廣泛存在的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，可以被一系列細胞外信號或刺激所激活。MAPK信號轉導是以三級激酶級聯方式進行。首先MAPKKK(MAPK kinase kinase )受絲裂原磷酸化后激活，進而磷酸化激活MAPKK，最后由MAPKK磷酸化MAPK，使其活化進而轉入核內，激活下游轉錄因子(AP-1、NF-kB等)表達。MAPKs家族信號通路主要包括：細胞外信號調節激酶(ERK)、c-JunN端激酶(JNK)/應激激活蛋白激酶(SAPK)、p38MAPK以及ERK5/BMK1 4條途徑[1]。這4條途徑可以被不同的刺激因素激活，形成不同的轉導通路，激活各不相同的轉錄因子，介導不同的生物學效應，但這幾條通路之間存在廣泛的“cross talk”，從而導致通路間產生相互協同或抑制作用。

1．Ras-Raf-MEK-ERK途徑：Ras通路是目前各種通路中研究比較清楚的一條通路，參與細胞生長、增殖、分化等生理病理過程。ERK信號通路中的級聯反應表現為：刺激因子激活受體酪氨酸激酶(RTKs)，進而激活RasGTP酶和具有MAPKKK作用的Raf，后者依次激活MAPKK(MEK1/2)、MAPKs(ERK1/2)，活化后ERK轉運入細胞核調控AP-1等轉錄因子[2]。Ras-Raf-MEK-ERK通路是參與膠原基因表達調控及分泌的重要信號通路[3]。PDGF是一類來源于血小板的多肽類生長因子，參與組織修復及纖維化形成，也是PSC活化和ECM形成的重要刺激因子。王東盛等[4]檢測胰腺纖維化大鼠磷酸化ERK1(p-ERK1)及p-ERK2的表達，發現這兩種因子主要在胰腺間質及纖維化區細胞中表達，并與α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表達呈正相關，提示ERK1/2信號轉導通路的激活與胰腺纖維化密切相關。Schwer等[5]報道，姜黃素能誘導oxygenase-1(HO-1)基因表達，從而抑制ERK1/2的活化，進而抑制PSCs增殖；利用ERK抑制劑PD98059干預新鮮分離的PSCs；乙醇或乙醛刺激PSCs活化后ERK1/2也高表達[6]，表明ERK通路與胰腺纖維化的密切關系。趨化因子(FKN)具有趨化、粘附功能，CX3CR1是其特異性受體，是臨床CP早期的主要檢測指標。在PSCs培養液中加入ERK抑制劑后PSCs表達CX3CR1明顯減少，α-SMA的表達也下降，提示ERK1/2可通過調控CP相關的細胞因子參與纖維化的過程[7]。研究發現，ERK激活后轉入細胞核內，激活相關細胞因子，抑制過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)，催化表皮生長因子受體(EG-FG)的磷酸化，使細胞從G0期進入G1期[8]。有研究表明，硫氫化鈉(NaHS)通過ERK途徑抑制PSCs的遷移、活化和基質合成。

2．JNK途徑：JNK信號通路以c-Jun氨基末端激酶(JNK)為中心，在細胞因子、生長因子、應激等因素激活后活化MAP3Ks(如ASK1、MEKK1、MLK3)及MAP2Ks(如MKK4、MKK7)，進而磷酸化JNK[9]。活化的JNK可以和轉錄活化因子(ATF2)及c-Jun的氨基末端區域結合成二聚體形式，結合許多基因啟動子上的AP-1和AP-1樣位點，增強AP-1的轉錄活性。JNK通路在細胞分化、細胞凋亡、應激反應及多種疾病的發生和發展中起著重要作用。JNK最初被發現是一種核內轉錄因子c-Jun的激酶，隨后發現其他一些核內轉錄因子和胞質中的某些成分(如細胞骨架蛋白)可能是其作用底物[10]。JNK抑制劑SP600125與新鮮分離的PSCs培養后可抑制IL-1β誘導的JNK活性和AP-1活性，同時抑制PDGF介導的PSCs的活化[11]。基因敲除鼠的研究表明，MAPK磷酸酶(MKP)在JNK信號通路中起負性調節作用，應用反應性氧核素來抑制MKP活性可以延長JNK的活化[12]。

3．p38MAPK途徑：p38與JNK同屬應激活化蛋白酶(SAPK)，可以被多種應激、促炎因子活化，在細胞凋亡、細胞因子產生、轉錄調節及細胞骨架識別中起重要作用。p38MAPK級聯反應也是一條連續的蛋白激酶反應鏈，細胞外信號結合受體磷酸化PAK和MLK,促進MKK3/6基因表達，進而活化p38MAPK，調控包括NF-kB在內的多種轉錄因子的活性。應用脂多糖(LPS)刺激大鼠巨噬細胞可使其p38MAPK磷酸化，抑制其磷酸化可減輕或完全阻斷巨噬細胞TNF-α的產生。Masamune等[13]在新鮮分離的小鼠PSCs培養液中加入p38MAPK抑制劑SB203580，結果顯示PSCs中α-SMA及Ⅰ型膠原含量顯著減少，且在7 d時未見細胞增大等活化表現，表明活化的p38MAPK可能參與PSCs的活化。Apte等[6]應用乙醛刺激PSCs后MAPK家族3條主要通路均被激活，應用3條通路的抑制劑SB203580后可抑制乙醛誘導的PSCs活化，減少α-SMA表達，而ERK1/2及JNK的抑制劑對其沒有抑制作用，提示p38MAPK可能在乙醛所誘導的PSCs活化中發揮主要作用。但其具體作用機制及哪一條通路在PSC活化中發揮核心作用目前尚不清楚，需進一步研究。

二、TGF-β/Smad通路

生長轉錄因子(TGF-β)超家族包括TGF-β、活動素/抑制素和骨形成蛋白(BMP)、生長分化因子(GDF)。在哺乳動物中至少發現4個亞型，其中TGF-β1最重要，參與組織纖維化的發生。Smad是一組具有細胞內信號調節的小分子，已發現的Smad家族至少有9個成員，按功能分為3類：(1)通路限制型有Smad1、2、3、5、8；(2)共介導型有Smad4(其MH1域具有轉錄激活和核定位功能)；(3)抑制型有Smad6、7(受TGF-β調控，但其產物又反過來抑制TGF-β)，起到負反饋調節作用)。TGF-β首先與受體結合發生磷酸化，促使Smad2、3與Smad4形成聚合體，移入核內直接作用于DNA，調節靶基因的轉錄。

基質金屬蛋白酶(MMPs)是一類重要的降解ECM的酶，其活性可被基質金屬蛋白酶抑制因子(TIMPs)所抑制。以往研究發現，四氯化碳刺激肝星狀細胞后可大量表達轉錄因子p-Smad3，后者上調HSCs TIMPs分泌，下調MMPs分泌，降低MMPs/TIMPs比值，導致ECM的產生與降解失衡引起肝纖維化。對Smad3基因敲除小鼠的研究也證明了這一觀點。Smad4是TGF-β/Smad信號轉導通路所必須的因子，有學者對Smad4基因敲除小鼠腎纖維化模型研究發現，缺失Smad4的小鼠可抑制TGF-β誘導的腎纖維化。纖溶酶原激活抑制因子1(PAI-1)受TGF-β調控，可調節ECM膠原含量，研究發現，Smad3/4通過結合TGF-β反應區中的兩個相鄰的Smad結合位點，從而啟動PAI-1的轉錄，增加ECM的生成沉淀。Smad7屬于TGF-β/Smad信號通路中抑制型因子，可與Smad2/3競爭結合TBR或Smad4，抑制Smad2/3的磷酸化并阻斷TGF-β信號轉位至細胞核，從而抑制TGF-β介導的PSCs的激活。有研究者用不同濃度的TGF-β刺激新鮮分離的PSC24 h后，結果顯示，隨TGF-β劑量增加，PSC逐漸活化，細胞Smad7的表達逐漸下降，Smad3表達升高，呈濃度依賴性。Smad7還能抑制TGF-β介導的TIMP-1的過表達，減少膠原纖維的生成和ECM的大量沉積[14]。陳碧君等[15]報道，RECK是一種新的PSCs細胞膜表面錨定蛋白，調節細胞表面附近MMPs的活性。胰腺急性時相應激蛋白(PAP)和慢性時相應激蛋白(PSP)能下調RECK蛋白表達，從而調節MMPs活性，影響ECM的代謝[16]。RECK表達由Smads系統調節，Smad7過表達或Smad3表達減少均會導致RECK蛋白表達降低[17]。骨形態生成蛋白(BMP)2是TGF-β家族的一員，它和受體結合磷酸化細胞胞質中的Smad1/5/8，使之轉移至胞核內調控轉錄。BMP2在多重組織中都有抗纖維化作用，Gao等[18]報道，蛙皮素導致的CP大鼠胰腺組織中BMP水平高，應用基因敲除技術使BMP2缺失，加劇了CP大鼠的胰腺纖維化，推測BMPR2/Smad1/5/8信號通路在胰腺中的抗纖維化作用是通過抑制TGF-β/Smad2和p38通路實現的。激活素A(activin A)也是TGF-β超家族的一員，是PSCs自分泌回路的激活劑，主要調節TGF-β的分泌，并共同促進PSC的激活和ECM合成。Follistatin作為內源性激活素A結合蛋白可阻斷其效應[19]。

三、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt通路

PI3K家族是一類特異性催化PI3-位羥基的磷酸化，產生具有第二信使作用的肌醇酯物質的激酶。PI3K調節磷酸化過程中吸引Akt(又稱蛋白激酶B)到細胞膜,參與調節細胞的增殖、抗凋亡、遷移和侵襲[20]。有研究表明，IL-1β、TNF-a、IFN-γ可調控此通路使PSCs表達IL-32α，導致胰腺纖維化。Nishida等[21]報道，PDGF通過激活此通路調節PSCs遷移。PI3K通路在乙醇乙醛誘導的PSCs活化過程中起主要作用，并且與ERK通路有著交叉效應。CO釋放分子2(CORM-2)與PSCs共培養后可阻斷PI3K/Akt通路，導致細胞周期素D1和E表達下調，使細胞生長停滯在G0/G1期，抑制PSCs活化[22]。PI3K抑制劑LY294002可阻斷PDGF受體表達，顯著抑制IL-1β等誘導的IL-32 mRNA表達。

四、PPAR-γ通路

過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)是細胞核激素受體，主要在脂肪組織及免疫系統中參與脂肪細胞分化、增殖、機體免疫及胰島素分泌調節。前列腺素J2、噻唑烷二酮類(曲格列酮等)是其配體。Masamune等[23]用其配體和過表達的PPAR-γ結合，證實其配體可抑制PDGF誘導的PSCs增殖，減少α-SMA表達和α1前膠原合成。 有學者用含曲格列酮的食物喂養CP大鼠后胰腺纖維化程度減弱，髓過氧化物酶(MPO)、活化的TGF-β1、IL-6和TNF受體的增幅降低，表明曲格列酮有抗胰腺纖維化的作用。Shimizu等[24]體外試驗中結果顯示曲格列酮可誘導PSCs生長停滯在G1期，從而抑制ECM的生成和PDGF誘導的PSCs增殖，這些都是通過PPAR-γ的過度表達使PSCs處于靜息狀態來實現的。 Johnson等[25]報道，成纖維生長因子21(FGF21)是參與脂肪代謝的重要因子，它也可以通過PPAR-γ通路調節PSCs活性，抑制胰腺炎的發生。

五、Janus活化激酶/信號換能器和轉錄激活子(JAK/STAT)信號通路

JAK是一組缺少受體的酪氨酸激酶，通過磷酸化調節轉錄因子STAT發揮活性[26]。STAT蛋白以前體蛋白的形式存在于細胞質內，酪氨酸殘基磷酸化后被激活并轉移至核內結合特定DNA。以往研究表明，PDGF可以激活PSCs的Src、JAK2、STAT1、STAT3，促進PSCs增殖。PDGF誘導的STAT1和STAT3活化能被Src抑制劑PP1和JAK2抑制劑AG490抑制。PDGF誘導的纖維化同樣可以通過STAT3反式寡核苷酸被PP1和AG490抑制[27]。因此推測Src依賴的JAK2-STAT3途徑的活化參與PDGF介導的PSCs纖維化中。在胰腺腺泡細胞中，蛙皮素可以通過氮氧化物(NOX)激活JAK2/STAT3途徑。在急性胰腺炎(AP)發展過程中， 活性氧(ROS)也可能參與激活NF-kB、JAK/STAT通路[28]。

六、Hedgehog(Hh)信號通路

目前研究較多的Hedgehog信號通路成員主要有SHh和IHh，IHh是刺猬肽家族的一員，在CP患者的胰腺組織中IHh的表達是升高的。Shinozaki等[29]研究發現，激活的PSCs表達patched-1(Ptch1)和smoothened(Smo)，兩蛋白均是Hedgehog受體系統的重要組成部分。IHh在趨化作用和化學增活兩方面增強了PSCs的遷移能力，并且增加了膜1型基質金屬蛋白酶(MT1-MMP)的表達，改變其在細胞膜上的定位，后者可以使基底膜降解，促進細胞移動。金屬蛋白酶 2組織抑制劑(TIMP2)減弱了IHh刺激引起的PSCs的遷移。大部分的Hh細胞間信號轉導是由轉錄因子Gli-1調節的，IHh誘導了PSCs細胞核中Gli-1的積聚，表明IHh激活了Gli-1依賴的信號通路。研究表明腺病毒介導的Gli-1的過度表達可阻斷由IHh誘導的MT1-MMP在細胞膜上的定位和PSCs的遷移。此外，通過RNA干預減少Gli-1表達可以增強IHh刺激引起的PSCs遷移。提示IHh通過增強MT1-MMP在細胞膜上的定位來促進PSCs的遷移，同時接受Gli-1的負反饋調節。SHh由胰腺癌細胞產生，可以激活靜息的PSCs，使其表達Gli-1，并促進細胞遷移[30]。Tsang等[31]研究數據顯示，在胰腺纖維化過程中，SHh/GLI1信號通路是PSCs活化和ECM生成不可缺少的因素。大黃酸具有較強的抗纖維化的作用，可以被作為治療胰腺纖維化的潛在藥物。

七、IL-33/ST2信號通路

IL-33是2005年新發現的IL-1家族成員之一，具有致炎和抗炎雙重作用，既可作為強烈的Th2細胞誘導劑刺激炎性細胞等產生前炎性因子，又可以作為核因子起抑制轉錄、縮小促炎信號的作用。這意味著它不僅作為信號因子參與信號通路的轉導，還作為核內轉錄因子參與基因表達的調節[32]。IL-33通過結合其受體復合物發揮它的生物學作用[33]。ST2是IL-1R/TLR(Toll-like receptor)超家族的一員，在2005年Schmitz等通過免疫共沉淀證實IL-33是其配體之前，它一直被認為是孤兒受體。IL-33與胞膜上的L-33RI結合成異二聚體，信號轉導至胞內，募集下游信號因子(MyD88、IRAK及TRAF6)并通過下游MAPKK激活NF-kB和MAPK通路，誘導ERK1/2和p38MAPK的活化，同時可通過JNK激活AP-1，發揮其生物效應[34]。該通路與CP關系目前仍處于探索階段，更多的研究開展在其與AP的關系上。2010年同濟大學張恒超等[35]研究證實IL-33在小鼠胰腺炎早期即被激活并發揮類似TNF-α的作用；在小鼠AP模型中阻斷IL-1R能減輕胰腺炎損傷和炎癥反應。肥大細胞是已知可表達ST2，在人類和小鼠AP模型的早期，肥大細胞脫顆粒釋放血清類胰蛋白酶，ST2受體的存在與否與肥大細胞的活化有很大的關系，實驗證明基因敲除小鼠肥大細胞脫顆粒作用超過野生小鼠，這導致基因敲除小鼠的血清類胰蛋白酶濃度顯著增加，ST2被推測對胰腺炎的嚴重程度起著關鍵調節作用[36]。有研究表明[37]，ST2的這一調節作用在AP過程中是一種保護反應，而正是這一保護作用促進了胰腺纖維化，提示它參與到了疾病發展為慢性的過程中。人ST2基因在胰腺中有表達，胰腺肌成纖維細胞、胰腺腺泡和導管上皮細胞也觀察到IL-33的表達。PSCs可表達IL-33和ST2，并證實參與了胰腺纖維化和CP的發生發展。從AP到CP再到胰腺癌過程中，IL-33/ST2與多種細胞因子互相作用，一些細胞因子作用于胰腺肌成纖維細胞，通過上調ST2L誘導IL-33生成，產生的IL-33加重纖維化并增強ST2L的表達，來誘導更多的IL-33。此通路貫穿在AP級聯瀑布反應、慢性纖維化形成、胰腺癌生長和侵襲等整個胰腺疾病的始終。隨著對胰腺疾病發病機制研究的深入，根據不同時期采取相應免疫干預措施，將探索新的靶向治療方式。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.06.020

國家自然科學基金(81300352)

200433 上海，第二軍醫大學長海醫院消化內科

陳潔，Email: jiechen0115@sohu.com

2015-06-05)