結直腸癌肝轉移治療進展

結直腸癌肝轉移治療進展

張川孫曄費強李娟張冬生朱春燕孫躍明

作者單位：210000 南京醫科大學附屬江蘇省人民醫院結直腸外科

結直腸癌(colorectal carcinoma，CRC)是當今世界發病率第三位、導致人類死亡第四位的惡性腫瘤[1]，且發病率和死亡率在世界范圍內迅速上升[2]。腫瘤遠處轉移是影響CRC預后的重要因素，肝轉移尤甚，約有40%~50%的CRC患者死于肝轉移[3]，包括同時性肝轉移和延遲性肝轉移。目前，以外科手術治療占絕對主導地位的多學科協作診療方式日益受到重視，普及應用，且受益良多。新輔助化療、輔助化療、介入化療、分子靶向治療和肝轉移灶局部治療等治療方法的應用，大大提高了手術治療的切除率及患者的生存期。本文就結直腸癌肝轉移(colorectal cancer liver metastasis,CRLM)的綜合治療相關熱點進行闡述。

一、手術治療

(一)手術適應證和禁忌證

手術切除肝轉移灶是目前惟一能達到治愈的治療手段[4]，目前國內外專家主要依據以下幾點行手術治療：(1)結直腸癌原發灶能夠或已經根治性切除；(2)根據肝臟解剖學基礎和病灶范圍，肝轉移灶可完全(R0)切除，相鄰的肝段可以共用足夠的血流且要求保留足夠的肝臟功能，肝臟殘留容積大于30%~50%；(3)病人全身狀況允許，沒有不可切除的肝外轉移病變[5]。

肝轉移灶的大小、數目、部位、分布等目前不認為是影響判斷結直腸癌肝轉移病人是否適宜手術的單一決定因素。Tomlinson[6]等對103例存在三個肝轉移灶或者轉移灶>5 cm的患者行肝轉移灶切除術，其中102例術后十年取得無瘤生存，僅有1例復發。Neumann等[7]認為肝實質累計<75%，肝靜脈累及數不超過3個，肝段累及數不超過7個即可行外科手術治療。Pawlik等[8]對557例結直腸癌肝轉移肝切除術，術后病理45例切緣陽性、129例切緣在1~4 mm、85例切緣在5~9 mm和298例切緣≥1 cm，患者的5年生存率分別為17.1%、62.3%、71.1%和63.0%，發率分別為51%、39%、41%和39%。Scheele等[9]發現切緣≥1 cm的CRC肝轉移患者與切緣0~9 mm的CRC肝轉移患者的10年生存率并無區別。Graeme J等[10]甚至認為切緣0 cm，但顯微鏡下證實是R0切除(完全切除，切緣陰性)，仍可施行。因此切緣更注重于顯微鏡下的陰性來證實切除完整。

CRLM手術禁忌證主要有：(1)術后殘余肝臟容量不夠；(2)結直腸癌原發灶不能取得R0切除；(3)病人心肺功能等身體狀況不能耐受手術；(4)出現廣泛的肝外不可切除轉移病灶。

(二)結直腸癌原發灶和肝轉移灶的I期同步切除和II期分階段切除

對于結直腸癌確診時合并可切除的肝轉移病灶，在I期同步手術切除肝轉移灶和分階段切除肝轉移病灶的抉擇中，國內外學者之間存在不同觀點和數據支持。Chua等[11]對96例CRLM患者中的64例行I期同步切除，32例先行原發灶切除再行II期肝轉移灶切除，兩組圍手術期并發癥發生率分別為53%和41%(P=0.25)，前者并發癥發生率高于后者，肝轉移灶切除術后的無疾病中位生存期(DFS)分別為13個月和13個月(P=0.53)，中位生存期為27個月和34個月(P=0.52)。Lyass等[12]對112例肝轉移患者行轉移灶切除術，其中26例行I期同步切除，86例行II期分階段切除，術后復發率分別為27%、35%，術后死亡率分別為0、2.3%，兩組失血量、ICU監護時間、術后住院時間均相似，術后五年生存率分別為28%、27%，因此該團隊認為I期同步切除是治療結直腸癌肝轉移的安全、有效的方法，與分階段切除得到相似的術后生存率。Martin等[13]的研究結果也表明I期切除與II切除術后總的存活率及圍手術期病死率相似，但同期切除組的并發癥發生率明顯低于分期切除組，這與Chua等人的觀點相反，但在術后復發率、死亡率、生存率等隨訪重點方面觀點一致，因此認為I期切除是安全的。I期手術增大了手術創傷，但II期切除對患者來講累積住院時間長，費用高；心理壓力大，因此，實際工作中，應根據病人基礎狀況、心理狀態、經濟水平、醫生自身技術水平、醫院設施水平酌情選擇。

(三)肝轉移灶切除術后復發和肝外轉移灶的切除

有研究表明，CRLM病灶切除術后后五年生存率可達50%[14,15]，但也有研究發現肝轉移灶切除術后有相當一部分患者復發腫瘤，甚至在術后五年以上，因此術后五年生存不再足以評估CRC肝轉移治愈與否[16]。近期，Michiro等[17]對130 CRLM行切除術，經過10年隨訪，術后113復發，39例經評估不可手術切除；74例行再次手術，包括46(41%)肝切除，肺切除和肺、肝切除20例(18%)，肝、肺臟外臟器轉切除8例(7%)。三次、四次、五次、六次手術分別在39例、14例、8例、5例患者身上施行。其中三次以上手術的病人、2次及以下的病人的五年生存率分別為53.8%、26.1%，(P=0.0012)。2例患者術后五年以后復發，分別為5.7和5.2年，其中一例存活時間大于10年，另一例經過3次手術后復發死亡。因此他們認為手術切除仍是術后復發的主要治療手段，且肝切除術后10年疾病特異性生存率應作為治愈的評價標準。

Huisong Lee等[18]報告了一組包括461例CRC肝轉移灶切除患者的隨訪資料研究結果，其中406行一次手術，55例患者行二次肝轉移灶復發手術，經過3~195個月的隨訪后(中位隨訪時間為39個月)，發現兩組無病生存率有統計學差異(P=0.029)；一次手術和二次手術的1年、3年、5年疾病特異性生存率分別為66.9%、46.6%、40.3%和55.2%、31.2%、25.0%。1年、3年、5年總生存率分別為91.9%、63.3%、53.0%和92.6%、58.7%、43.3%；一次手術術后和多發性復發二次手術術后中位疾病特異性生存時間分別為17個月和7個月，二次手術對復發的多發性肝轉移灶效果較首次肝轉移病灶切除效果差(P=0.008)，但對于單個復發轉移灶效果跟首次肝轉移灶切除效果相仿。Adam等[19]報告了一組接受肝轉移灶切除的60例患者的隨訪資料分析結果，術后5年存活率32%，無病存活率(DFS)17%，其5年存活率明顯高于同期第二次肝轉移灶切除術后復發未再接受手術治療的病人(5%)。因此，二次、三次甚至更過次的手術切除仍然是復發性肝轉移灶的最有可能治愈的治療方法，但同樣存在高并發癥發生率、高風險率、高手術難度等新的與之俱來的問題，手術之前要充分評估。

同樣，在充分評估包括病人身體條件在內的多個指標后，也可同期或者分段切除的肝外移病灶。

二、化療

(一)新輔助化療

新輔助化療是應用于手術切除前的化療，用于降低腫瘤分期，減輕腫瘤負荷，使不可切除的腫瘤轉變為可切除，提高根治性手術的R0切除率，增加術后殘余肝臟的體積，分析腫瘤對化療放療方案的敏感性，減少復發，延長患者存活期[20]，Nordlinger等[21]對364例結直腸癌肝轉移病人運用FOLFOX4方案進行新輔助治療，發現比單純手術組可顯著提高PFS達9.2%，降低復發風險27%。Baize N等[22]一項研究中，39例有不可切除的肝轉移病灶，經過3周系統的5FU+亞葉酸+奧沙利鉑化療后，11例患者肝轉移灶由不可切除轉變為可切除，與剩余不可切除的28例患者對比，無進展生存期分別為14個月、6個月，中位總生存率分別為60個月、18.5個月，可見新輔助化療有明顯療效。Bismuth等[23]報道了1104例無法切除結直腸癌肝轉移病人接受新輔助化療的的研究結果，化療方案主要是氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑和(或)伊立替康方案，其中138例(12.5%)得以肝轉移病灶二次切除，中位隨訪48.7個月，有111例(80%)復發，99例(72%)為肝內復發，5年存活率33%，10年存活率23%，這一結果明顯好于同期無法手術切除者。Adam等[24]一項包括2047例患者的研究中，同樣發現新輔助化療(5-FU/LV+奧沙利鉑或伊立替康)可提高二期切除率，并達到或接近初始可切除CRC肝轉移病人的預后。新輔助化療作用可見一斑，新輔助化療+手術治療已成為初始不能切除的CRLM病人治療的重要方式。

(二)輔助化療

目前公認，氟尿嘧啶是腫瘤化學治療的基礎藥物，在細胞內轉化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細胞內胸苷酸合成酶轉化為胸苷酸，而干擾DNA的合成，進而干擾腫瘤細胞的增長。自1957年最早應用于腫瘤的化學治療起，至今仍作為很多惡性腫瘤化療的一線藥物。Parks等[25]的一項前瞻性臨床試驗中，792例CRLM肝轉移灶切除術后518例未行輔助化療，274例行以5-氟尿嘧啶為基礎的術后輔助化療。按臨床危險評分(clinical risk score，CRS)進行評估，結果顯示輔助化療組中位生存期47個月，5年存活率37%，明顯高于無輔助治療組的中位生存期36個月，5年存活率為31%，輔助化療組有效提高了生存率(P=0.007)，在每一分層中輔助化療組生存率均優于非化療組1.3~2.0倍不等，有效延長CRC肝轉移病人的生存期。由此認為輔助化療是預后的獨立預測因子。Goldberg RM等[26]將病人分為伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣(IFL)和氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑(FOLFOX)或伊立替康+奧沙利鉑(IROX)組。FOLFOX組中位生存期為19.5個月，明顯優于IFL組的6.9個月和IROX組的6.5個月。且FOLFOX方案的惡心、嘔吐、腹瀉、發熱、脫水等并發癥發生率明顯低于另兩個方案。因此他們認為FOLFOX方案是安全有效的，對于晚期CRC應作為標準療法。

因此，目前最常用化療方案是5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑的FOLFOX方案，根據藥物的劑量和給藥方式可有多種使用方法，以伊立替康為基礎的FOLFIRI 方案則被推薦作為奧沙利鉑治療失敗后的二線治療選擇[27]，但對于以上兩種方案的選擇，目前仍然沒有定論，也有學者認為FOLFIRI和FOLFOX方案可以互為更替，根據病人的反應、毒副反應、腫瘤控制情況等序貫應用，以取得最佳療效，改善生存期，提高生存治療。此外，NakayamaI等[28]回顧性分析了88例IV期CRLM根治性切除術后進行以草酸鉑為基礎的輔助化療的臨床資料，三年無復發生存率為54%，因此他們認為以草酸鉑為基礎的輔助化療用于IV期CRLM術后的治療是安全有效的。近期，也有學者在術后輔助化療的時間問題方面做了相關研究：Klein M等[29]的報道中，1827例患者行術后輔助化療，發現術后4周內、8周內開始化療較8周之后開始化療明顯提高生存率，HR[95% CI]:1.7[1.1~2.6]；P=0.024和1.4[1.07~1.8]；P=0.013。然而4周后開始化療和8周內開始行化療兩組的生存率無明顯差異，1.2[0.8~1.8]；P=0.37。因此，他們認為III期結直腸癌術后8周內開始行化療可以有效提高生存率。

(三)肝動脈灌注化療

肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion，HAI)可以提高肝轉移灶切除率，延長生存期。肝臟轉移灶的血供來源于肝動脈而非門靜脈，因此化療藥物經肝動脈灌注后，可在肝臟轉移病灶中獲得400倍系統靜脈用化療藥物的濃度，提高了化療藥物的作用效率。但關于HAI用于肝轉移灶的治療爭議不斷。

Kemeny MM等[30]對比75例CRLM肝切除術后患者，分為對照組：45例患者術后無化療，化療組：30例患者術后HAI+全身化療；兩組的4年全身無復發率為25%、46%，P=0.04；4年肝臟無復發率為43%、67%，P=0.03；中位生存時間分別為49個月、63.7個月。因此他們認為HAI+靜脈化療可以降低全身復發率和肝臟局部復發率。Harmantas A等[31]在一項meta分析數據顯示，HAI治療和單獨全身化療治療的患者反應率分別為41%和14%，有顯著提升。但也有報道提出認為，雖然HAI組較非HAI組有腫瘤反應率的提升(42.9% VS 18.4)，1年生存率和2兩年生存率相對全身化療，分別提高10%和6%，對整體死亡危險度沒有顯著影響。美國一項多中心研究156例患者，分為肝切除術后HAI+5FU聯合亞葉酸鈣6周期的全身化療組和單純6周期化療組兩組。兩組2年生存率分別為86%、72%，P=0.03；重要的是，HAI組肝臟兩年未復發率明顯高于化療組(90% VS 60%,P<0.001)。可見聯合應用在提升總生存率方面率弱于提升肝臟局部復發，在優化聯合HAI+全身化療方面需做更深一步的研究。

三、靶向治療

對于初診失去手術機會的CRC肝轉移患者，化療、靶向藥物治療、化療聯合靶向藥物治療成為結直腸癌肝轉移綜合治療水平提高的貢獻者。甚至使部分不可切除的病人轉變為可切除的病人，大大提高了治療效果。近年，靶向治療成為晚期或轉移性結直腸癌研究的熱點話題。

靶向治療針對腫瘤細胞相關受體的定位治療，主要有兩類：表皮生長因子受體(EGFR)拮抗劑和血管內皮生長因子受體(VEGFR)拮抗劑；三種藥物：貝伐單抗、西妥昔單抗和帕尼單抗。臨床上靶向治療藥物更多聯合化療藥物共同使用。

(一)西妥昔單抗的應用

針對EGFR的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結合后，通過對與EGFR結合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻斷細胞內信號轉導途徑，從而抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞的凋亡。Folprecht G等[32]將114組患者分為cetuximab+FOLFOX6或cetuximab+FOLFIRI兩組，KRAS野生型病人，腫瘤緩解率達到70%以上，聯合西妥昔單抗后的R0切除率由32%提高到60%(P<0.0001)。Min等[33]聯合西妥昔單抗和FOLFIRI方案治療CRLM不可切除患者有效率達39.1%，且7例獲得治愈性切除，切除率30.4%。Zhang T等[34]研究報道，全組128例患者，91例患者行西妥昔單抗作為一線治療，37例將西妥昔單抗作為二線及以后藥物治療。化療方案包括以奧沙利鉑為基礎的FOLFOX/XELOX方案，伊立替康為基礎的FOLFOX/XELOX方案，氟尿嘧啶為基礎的Xeloda方案。西妥昔單抗一線治療的疾病控制率高于二線及以后[85.9%(61/71)vs.59.3%(16/27)，P=0.004]。西妥昔單抗聯合奧沙利鉑化療組的疾病控制率明顯高于其它兩組，[91.1%(41/45)vs.68.1%(32/47)，4/6，P=0.021]。伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱三組的中位進展時間分別為7.8、8.5、5.2個月；一線應用西妥昔單抗和二線及以后應用的中位進展時間分別為8.2個月、7.7個月(P>0.05)。因此他們認為以奧沙利鉑為基礎的化療聯合西妥昔單抗應作為轉移性結直腸癌患者的一線治療應用，可有效提高疾病控制率。

CRYSTAL試驗[35]將1217例未經治療的轉移性結直腸癌病人入組并隨機分為單用FOLFIRI方案組和FOLFIRI方案加用西妥昔單抗組，中位疾病無進展生存期(PFS)分別為8.0個月和8.9個月(P=0.036)，兩組化療反應率(RR)分別為38.7%和46.9%(P=0.005)，加用西妥昔單抗可降低疾病進展風險15%，兩組R0肝切除率分別4.5%和9.8%。

(二)貝伐單抗的應用

貝伐單抗可抑制新生血管的形成，減少腫瘤的血供、氧供和其他營養物質供應的而抑制腫瘤生長。Cunningham等[36]研究1965例轉移性結直腸癌病人，其中704例接受貝伐單抗聯合FOLFOX或FOLFIRI方案化療，104例(14.5%)進行了肝臟病灶切除，其中81例獲得R0切除，提示可以提高手術切除率。Wong r等[37]研究中46例患者行CAPOX聯合貝伐單抗治療，ORR為78%，12/30(40%)的異時性不可同步切除CRC肝轉移灶患者獲得手術機會，10/15(67%)的同時性可切除CRLM患者行肝切除術。因此，CRLM患者對新輔助CAPOX聯合貝伐單抗治療有高敏感性，可以將40%的前期不可切除的CRC肝轉移患者重新獲得手術機會。因此，結直腸癌肝轉移病人在肝切除前應用貝伐珠單抗安全性較好，貝伐單抗聯合化療藥物應用，可有效提高可切除率。

四、射頻消融

射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)通過每秒15萬次的高頻振動使細胞中各種離子相互磨擦并與其它微粒相碰撞而產生生物熱作用，由于腫瘤組織散熱差，使腫瘤組織溫度高于其鄰近正常組織，加上癌細胞對高熱敏感，高熱能殺滅癌細胞，是肝轉移灶局部治療的主要方法，但其療效及應用價值備受爭議。有報道指出RFA可延長總生存期，甚至優于靜脈化療療效，但由于此類研究仍較為少數，不足以完全信任。目前更多應用為手術治療、化療之外的輔助治療，且多認為適用于肝轉移灶<3個，最大病灶直徑<3 cm，或基礎病、并發癥較多不耐受或不接受手術、化療等治療的患者。

此外，結直腸癌肝轉移作為晚期結直腸癌，更需要堅持MDT模式，圍繞具體病人的具體病情，系統診斷，充分評估，制定系統化的治療方案。在此基礎上，繼續推進相關治療方法基礎科研領域的研究，攻克難點、疑點，更加優化、完善綜合治療方案也是重中之重。

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(本文編輯：馬天翼)

張川，孫曄，費強，等.結直腸癌肝轉移治療進展[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志，2015，4(5)：533-537.

·綜述·

(收稿日期：2015-09-06)

通訊作者：孫躍明，Email：jssym@vip.sina.com

DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.05.18