直腸癌新輔助治療一例

直腸癌新輔助治療一例

孫婧梅竹顧艷宏

作者單位：210029 南京醫科大學第一附屬醫院江蘇省人民醫院腫瘤中心

患者男性，31歲，因“間斷便血半年余”于2014年6月7日查腸鏡示：距肛緣4 cm處直腸粘膜可見一不規則菜花狀隆起，表面糜爛充血。活檢示：直腸腺癌，中度分化。2014年6月12日胸腹CT示：直腸管壁局限性增厚，盆腔多發腫大淋巴結?；颊?014年6月24日至2014年7月28日行盆腔局域放療，完成照射DT50 Gy/25 F，同步行希羅達口服化療2周期。2014-09-12于我院行腹腔鏡下經腹會陰直腸癌根治術(Miles手術)，術后病理示：直腸+肛門切除標本：(直腸)腺癌，II-III級，潰瘍型，腫瘤大小1.5×1.0×0.8 cm，腫瘤侵犯腸壁全層達漿膜外纖維脂肪結締組織，漿膜處可見癌結節。上下切緣未見癌累及，腸周淋巴結可見癌轉移(2/7)。術后恢復可，臨床診斷為“直腸癌根治術后T4aN1M0，IIIb期”。2014年10月11日始于我科行“奧沙利鉑：200 mg d1 聯合卡培他濱(卓侖)：1.5 g po bid d1~14,21d/cycle”方案化療八周期，過程順利，無明顯惡心、嘔吐和神經毒性等副反應。后定期復查，至今病情穩定，未有復發。

直腸癌的新輔助治療是指手術前針對腫瘤的放療、化療及其他治療手段[1]。放療可以殺死或抑制腫瘤細胞，同時具有閉合脈管的功能。腫瘤細胞對放射線是非常敏感的，特別是進展期結直腸癌，由于血供比較充足，其敏感性增加。放射線通過破壞腫瘤細胞的染色體，使細胞生長停止來殺死或抑制癌細胞。而化療目前仍以5-FU為基礎，通過抑制TS酶來抑制DNA的合成。放化療聯合應用可以增加功能和療效[2]。對于中晚期直腸癌，由于腫瘤體積較大，或和周圍組織粘連嚴重的時候，手術不能完全切除腫瘤，導致癌殘留，明顯增加復發的機率。這類術前評估不能切除的直腸癌患者，可以通過新輔助治療獲得手術切除的機會[3]。2015年NCCN指南和我國直腸診療指南明確提出，T3，N0或T任意，N1-2或T4和/或局部不可切除的或醫學上不能手術的結直腸癌，術前推薦使用以卡培他濱和或5-FU為主的新輔助放化療治療，可以加用靶向藥物治療(IA類推薦)。同時，無論使用何種放療技術，都必須有明確的照射劑量并且劑量要足夠。原發腫瘤高危復發區域和區域淋巴引流區推薦DT45.0~50.4 Gy，每次1.8~2.0 Gy，共25或28次。術前放療如采用5×5Gy/5次/1周或其他劑量分割方式，有效生物劑量必須大于或等于30 Gy。近年來，術前短程放療(preoperative short-course radiation therapy,SCRT,5 Gy/天，總劑量25 Gy)也逐漸應用于臨床?；颊咝蠸CRT，隨后在7天內行手術治療可以縮短療程，但是頓劑量的增加會增加遲發性毒副作用的發生，腫瘤退縮率不及常規分割化療(conventionally fractionated radiation therapy,CRT)。目前有兩個前瞻、隨機研究比較了SCRT和CRT的療效。Polish試驗入組了臨床上肛門指診可以觸及、分期T3-4的患者，共入組了319例患者，312例可評估。兩組患者的amenable to SSPs相似(SCRT組為61%，CRT組為58%)，SCRT組的pCR率較低(1% vs 16%)。但是LR、DM、總生存(OS)以及遲發性毒性兩組相似。研究者認為兩種方案均可用于直腸癌的輔助治療，然而從治療的復雜性、安全性和費用方面更傾向于SCRT。另一項研究入組了326例ERUS或MRI分期為T3N0-2M0、距肛門12 cm的患者，分成兩組：一組行SCRT，早期手術后繼續行6個月的輔助化療或放化療；另一組CRT患者在治療結束后4~6周內行手術，后續行4個月的化療。SCRT組的所有患者均接受了全劑量照射。CRT組有93%患者接受了全劑量照射，84%患者接受了既定化療方案。兩組患者在分配和腫瘤特征上基本相似，達到平衡。研究結果提示：CRT可能在減少局部復發的風險上更為有效。因此，目前為止尚無研究來明確SCRT和CRT在局部晚期直腸癌(local advanced rectal cancer,LARC)的應用選擇。

然而新輔助治療在臨床工作中也存在以下問題：(1)新輔助特別是術前化療效果不完全相同，部分患者對化療不敏感，延誤手術時間，喪失最佳手術時機[4]。(2)新輔助治療會使腫瘤周圍組織的纖維化，影響正常組織的血供，術后并發癥增加[5]。因此，新輔助治療時需要關注如下問題：(1)需要和患者充分溝通，放化療同步時會出現一些副作用，如消化道反應、放射性腸炎等，應加強防護措施，積極改善副反應。(2)方案的選擇上，到底是化療或放療，還是放化結合，以及化療藥物的給藥途徑，需根據患者的情況，選擇個體化的治療方案。2015年ASCO會議結直腸癌口頭報告了來自中國的FOWARC研究結果，該多中心隨機對照研究探討了mFOLFOX6加或不加放療用于局部晚期直腸癌新輔助治療的療效。該研究入組了495名患者，隨機分為三組接受術前新輔助治療：A組為5-FU聯合放療(RT 46-50.4 Gy)；B組為mFOLFOX6聯合放療(RT 46-50.4 Gy)；C組為單獨的mFOLFOX6治療。研究主要終點為3年無病生存率(DFS)，次要終點包括病理晚期緩解率(pCR)，R0切除率，保肛率，局部復發率，總生存，生活質量，毒性，預測性生物標志物。研究結果發現，與5-FU化療相比，采用mFOLFOX6同步放療用于局部晚期直腸癌新輔助治療時，可提高pCR率，獲得良好的降期，毒性輕微升高；而當mFOLFOX6單獨作為新輔助治療方案時，可提高pCR率，獲得良好的降期，毒性輕微升高；而當mFOLFOX6單獨作為新輔助治療方案時，與5-FU為基礎的放化療相比，具有相似的R0切除率，相似的良好緩解率，更低的手術并發癥率。這就提示，對于一般情況良好，能夠耐受毒副反應的患者，可以使用mFOLFOX6方案聯合放療。而患者一般情況較差，或不愿進行放療時，mFOLFOX6單獨應用，也可以達到較好的效果。(3)新輔助治療后手術時機的選擇。新輔助放化療后不能立刻進行手術，其原因在于一方面放療后局部組織水腫及炎性反應，加大了手術風險及術后愈合的難度，需等待放射組織炎癥消退[6]；另外是實現腫瘤體積縮小或達到充分降期的作用。如過快手術，會影響手術完整切除及保肛率，增加手術出血及術后相關并發癥的風險；而過度推遲，則會增加手術難度和腫瘤擴散的風險[7]。目前，多數學組認為間隔時間在6~8周可達到充分降期同時減少并發癥風險的效果[8-9]。

另外，卡培他濱口服和5-FU持續靜脈滴入(continuous venous infusion,CVI)的選擇也是目前研究的熱點[10]。在一項歐洲的臨床試驗中，卡培他濱組在5年OS上不敵5-FU CVI組，盡管其在3年DFS上優于CVI組[11]。在NSABBPR研究中，臨床分期II~III期，將行術前新輔助放療的患者被隨機分配到CVI組和卡培他濱組(兩組均分為聯合或不聯合奧沙利鉑(oxa))。在入組的1608名患者中，使用oxa的患者3~4度腹瀉的發生率明顯增加，但是四組的pCR、SSPs和SSPs轉化率均相似。盡管尚未有遠期預后，目前數據支持卡培他濱和5-FU CVI均可作為LARC放療增敏劑。

而STAR-01[12]、ACCORD12[13]、NSABPR-40[14]等試驗探討了在5-FU中加入oxa作為放療增敏劑的療效。研究結果表明：在各種5-FU為基礎的放化療中加入每周一次的oxa治療會導致更高的毒性，治療比例下降。與此相反，CAO/ARO/AIO-04研究發現oxa聯合5-FU用于放化療可以達到更高的pCR率，毒性未見增加。然后該研究因對照組和oxa組的5-FU劑量和頻率不一致而提前終止，之前的結果可能由此產生。因此尚無有效證據證明oxa可聯合5-FU用于LARC患者放療增敏。

也有研究探討了分子靶向藥物能否作為放療增敏劑應用于LARC患者的治療?？笶GFR和抗VEGF抗體均在II期研究中進行了測試，遺憾的是，這些研究都沒有獲得陽性結果，未繼續進行III期研究[15-17]，提示靶向治療在潛在可切除LARC患者的新輔助治療中尚無應用價值。

在局部進展期直腸癌的治療中，新輔助放化療的效果令人鼓舞，在控制術后淋巴結轉移、降低局部復發率及提高根治性切除率和保肛率方面效果令人滿意，但仍有需要改進之處[18]。需要在治療前對病變的位置、分期、病理學特性及個人危險因素等進行全面評價，利用影像學、分子生物學等技術篩選出輔助治療的敏感性指標將是未來研究熱點[19]。另外，尋求更優化的放療模式，更有效的化療藥物，新型有效的靶向藥物及新配伍方案將會給更多直腸癌患者帶來福音。

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(本文編輯：馬天翼)

孫婧，梅竹，顧艷宏.直腸癌新輔助治療一例[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志，2015，4(5)：554-556.

·教訓與反思·

(收稿日期：2015-09-01)

通訊作者：顧艷宏，Email：qulwer@163.com

基金項目：江蘇省重點人才項目(2011170)

DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.05.25