盆腔骨髓保護在放射治療中的應用研究進展

鄭良建，馬 慧 綜述，馮 梅，郞錦義△ 審校

(1．廣西醫科大學，南寧 530000;2．四川省腫瘤醫院，成都 610041)

同步放化療是許多盆腔惡性腫瘤重要的治療手段之一，大量臨床研究證實同步放化療較單純放療提高患者局部控制率及總生存率。然而，同步放化療引起的血液學毒性是一個不可忽視的問題，研究顯示宮頸癌、肛管癌等惡性腫瘤同步放化療發生3級以上血液毒性可達40%～60%［1-2］。隨著現代放療技術不斷發展，腫瘤放療逐漸從二維放療發展到調強適形放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)及圖像引導放射治療(image guided radiation therapy，IGRT)等精確放療，使得宮頸癌、肛管癌、直腸癌等盆腔腫瘤在給予腫瘤組織高放療劑量的同時能實現對周圍正常組織的保護。本文就放射治療中對盆腔骨髓保護的研究進展進行綜述。

1 盆腔骨髓保護的臨床意義

盆腔骨髓是人體主要造血點之一，正常人體內超過1/2骨髓位于髂骨、骶骨、股骨近端及低位腰椎［3］。骨髓中含有豐富的造血干細胞、祖細胞和各系不同分化階段的幼稚細胞。由于骨髓造血細胞增殖分化快，因而其對輻射具有高度敏感性。盆腔腫瘤患者接受盆腔放療時使大量功能骨髓暴露在照射野內，導致造血干細胞衰竭，進而導致患者白細胞、紅細胞、血小板下降［4］，使患者放療中斷、降低化療耐受能力、減少化療周期數、延長治療時間、增加經濟負擔及影響治療效果［5］。因此，在放療過程中有效降低骨髓受照劑量，減少骨髓抑制的發生具有顯著的臨床意義。

2 盆腔骨髓照射劑量體積與血液學毒性關系

明確骨髓照射劑量體積與血液學毒性之間的關系有利于臨床工作中對骨髓的保護。從放射生物效應分類，骨髓屬于“并聯器官”，因而與其他并聯器官相似，其照射體積與急性血液學毒性的發生具有一定相關性。許多學者研究證實［6-9］，盆腔腫瘤患者接受同步放化療骨髓抑制的程度與骨髓的照射體積密切相關。

有目的地減少骨髓受量的放療計劃，是將骨髓作為劑量限制因素進行優化，得到的低劑量曲線會覆蓋較少的骨髓，能顯著降低骨髓受照射的體積。經過IMRT治療的患者，會將其劑量學分布的優勢轉化成血液毒性的減少。Mell等［6-7］分別在宮頸癌及肛管癌同步調強放化療患者研究中發現，隨著骨盆骨髓接受低劑量輻射體積的增加，患者發生血液學毒性明顯增加，提示我們減少低劑量輻射體積可以很好地保護骨髓造血功能。Albuquerque等［8］收集了40例同期放化療的宮頸癌患者，對患者血液學毒性的潛在預測因素進行多元Logistic回歸分析發現，骨髓的V20為2級以上骨髓抑制的獨立預測因子(r=0．8，P ＜0．0001)，如果盆腔骨髓 V20 ＞80%者2級以上骨髓抑制發生的風險增加4．5倍。Rose等［9］建立宮頸癌同步放化療患者血液學毒性的正常組織并發癥概率(normal tissue complication probability，NTCP)模型，研究顯示骨髓照射體積V10≥95%、V20≥76%的患者易發生3級以上血液學不良反應，進一步證實骨髓的V10，V20與骨髓抑制的相關性。類似地，Bazan等［10］在肛管癌中用LKB(Lyman-Kutcher-Burman)模型建立 NTCP模型，模型計算的肛管癌同步放化療發生3級以上血液學不良反應的 NTCP參數為 m=0．175，n=1，TD50=32Gy。在此模型中，骨髓平均劑量小于22．5Gy、及小于25Gy發生血液學毒性的概率分別小于5%、10%，并且腰骶椎V10小于85%或其平均劑量小于28Gy能顯著減少血液毒性發生。Klopp等［11］對RTOG0418試驗中患者血液毒性分析發現，在術后接受同步調強放化療的宮頸癌患者中，當骨髓受照射體積V40＞37%或骨髓平均受照射劑量大于34．2Gy時，2級以上血液毒性發生率增加。上述研究結果顯示，急性血液學不良反應的發生與骨髓的照射體積密切相關，尤其是V10、V20等低劑量輻射劑量體積指標。在臨床工作中使用IMRT時，將盆腔骨髓視為正常器官進行劑量限制有利于盆腔骨髓保護。

3 調強放療對盆腔骨髓保護的劑量學優勢

IMRT減少周圍正常組織的受照劑量，也就降低患者因放療所致不良反應發生率，是一種對局部區域提供高劑量照射的安全手段。IMRT與普通放療比較可以顯著減少直腸、膀胱、小腸照射體積，使胃腸道系統和泌尿生殖系統毒副反應明顯減小，并且在減少盆腔骨髓照射劑量和體積方面也有顯著優勢。Brixey等［12］通過比較婦科腫瘤IMRT計劃與三維適型放療(three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)計劃，在沒有對盆腔骨髓做任何劑量限定情況下，IMRT較3D-CRT明顯減少骨盆骨髓V20、V40、V45。在臨床隨訪中也發現IMRT+化療患者血液毒性低于box四野放療+化療者，兩者差異有統計學意義［12］。Erpolat等［13］最近研究也發現宮頸癌患者采用IMRT較3D-CRT治療明顯減少骨盆照射劑量及體積。Hui等［14］對比宮頸癌采用IMRT或3D-CRT治療發現，IMRT能減少骨盆高劑量照射體積V30、V40和V50等，并且可以明顯減少2度以上血液學毒性發生。綜上可見IMRT能對盆腔骨髓進行很好的保護。

盆腔腫瘤普通IMRT僅將腫瘤周圍的膀胱、直腸、小腸等作為正常器官進行劑量限制，而骨髓保護調強放療(bone marrow-sparing intensity modulated radiation therapy，BMS-IMRT)是在IMRT基礎上將髂骨、骶骨骨髓作為正常器官進行靶區勾畫，在制定放療計劃的同時將其作為一個正常器官進行劑量限制并進行優化，使放療計劃在不影響腫瘤靶區覆蓋及對其他正常組織的保護前提下，能同時對骨髓進行保護。那么這種方法臨床是否可行呢?Lujan等［15］選取了10例宮頸癌或子宮內膜癌，每一例患者分別作BMS-IMRT計劃、普通 IMRT計劃 、3D-CRT計劃，通過劑量分析發現BMS-IMRT較其他兩種計劃顯著減少盆腔骨髓照射體積，同時并沒有影響計劃靶區(planning treatment volume，PTV)覆蓋及對直腸、膀胱等的保護，BMS-IMRT較IMRT、3D-CRT在保護骨髓方面更有劑量學優勢。Mell等［16］比較宮頸癌患者BMS-IMRT、box四野、前后兩野對穿計劃也發現BMS-IMRT較box四野及前后兩野對穿明顯減少骨髓照射劑量及體積。Murakami等［17］在宮頸癌術后患者中比較IMRT與BMS-IMRT對盆腔骨髓的保護作用，同樣發現BMS-IMRT能明顯減少骨髓低劑量和高劑量照射體積，并沒有影響靶區覆蓋及其他正常器官的保護。因此，采用BMS-IMRT保護骨髓安全可行，降低骨髓劑量體積有助于降低急性血液學不良反應的發生率。

4 PET-CT在調強放療骨髓保護中的應用

眾所周知，骨髓分為有造血功能的紅骨髓和含有大量脂肪組織的黃骨髓。上述研究盆腔骨髓照射劑量體積與骨髓抑制嚴重程度關系時均是以全部盆骨代替骨髓。在臨床工作中，由于整個盆骨體積較大，對其進行劑量限制有時會有一定困難。并且以盆骨代替骨髓有大量高密度骨皮質包含其中，不能完全代替真正具有造血功能的骨髓。即便是有的學者采用勾畫骨髓腔來代替盆腔骨髓［18］也只是去掉部分無造血功能的骨皮質，不能區分出無造血功能的黃骨髓，也不能真正代替有造血功能的紅骨髓。從理論上講，在制定放療計劃時若能找出真正具有造血功能的骨髓進行放療劑量和體積限制則更有利于骨髓保護。隨著影像學發展，很多非侵襲性影像檢查開始用于評價骨髓功能，為放療中對骨髓保護提供了依據，其中研究最多的是PET-CT。

18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發射斷層攝影術(18F-fluorodeoxyglucose positron emissiontomography，18F-FDG-PET-CT)廣泛運用于盆腔腫瘤診治中，為我們提供了一種定量鑒別功能骨髓的方法，在盆腔放療骨髓保護中起到重要作用。18F-FDG-PET可通過不同標準化吸收值(standardized uptake value，SUV)對功能骨髓進行區分［19］。Rose等［20］在宮頸癌中以盆腔骨髓18F-FDG-PET-CT SUV值大于或等于其平均SUV值定義為功能骨髓，將其勾畫為正常組織進行保護，結果顯示功能骨髓平均劑量＜26．8Gy，可以避免發生3級骨髓抑制;隨著增加功能骨髓V10、V20、V30放療劑量，患者WBC計數呈現下降趨勢，兩者之間具有線性關系。通過此方式勾畫出的骨髓能夠有足夠的體積代表功能骨髓，又有相對較小的體積利于對其進行劑量限制。因此，18F-FDG-PET能夠用來確定功能骨髓區域，對其進行劑量限制可以明顯保護造血功能。然而，用18F-FDG-PET-CT定義功能骨髓其最佳SUV閾值目前仍然未知，有待進一步研究。

另外，18F-氟脫氧胸苷正電子發射斷層攝影術(18F-fluorol-deoxythymidine positron emissiontomography，18F-FLT-PET)是另一種很有應用前景的檢查方法，能反映細胞DNA的合成，可以確定增殖的腫瘤細胞及功能骨髓。Agool等［21］通過血液系統疾病闡明了FLT攝取值與骨髓活性之間的關系。Hayman等［3］采用18F-FLT-PET定量分析了腫瘤患者全身功能骨髓分布情況，為外照射骨髓保護提供依據。McGuire［22］在宮頸癌患者中用18F-FLT-PET分別以SUV≥2，SUV≥3和SUV≥4定義功能骨髓區，制定骨髓保護調強計劃，各個SVU值勾畫的骨髓都能明顯減少V10及V20劑量，能很好保護骨髓，并且沒有影響靶區覆蓋及其他正常組織保護。Liang等［23］同樣在盆腔腫瘤中也證實18F-FLT-PET能很好地識別出功能骨髓進行保護，以此為基礎進行調強骨髓保護安全可行。下一步可進行臨床試驗了解功能骨髓放療劑量與骨髓抑制關系。

5 質子放療在骨髓保護中的優勢

質子束對于腫瘤治療比其它放療模式優越的地方主要在于利用質子束的Bragg峰，能更好地適形包絡腫瘤的不同形狀，其包絡的邊界比X和γ射線更銳，從而更好地保護正常組織，能使患者獲得更好的局部控制、更好的生存率及更少的毒性反應。大量研究顯示，質子放療在兒童常見的視網膜母細胞瘤［24］、胰腺癌［25］、肺癌［26］、宮頸癌［27］、直腸癌［28］等腫瘤中均顯示了其優越性，在提高療效的同時對腫瘤周圍正常組織保護更好。在盆腔腫瘤中運用質子放療不但對膀胱、直腸、小腸等正常組織保護有優勢、對骨髓保護也優于IMRT。Song等［27］在宮頸癌中比較IMRT和三維適型質子放射治療(three dimensional conformal proton radiotherapy，3DCPT)對骨髓的保護能力，發現3D-CPT可使盆腔骨髓V10、V20分別減少10．8% 和7．4%，能很好地保護骨髓。Colaco等［28］對8例術前行新輔助放療的直腸癌患者，每位患者分別作3D-CPT、3D-CRT、IMRT計劃，所有計劃均達到靶區覆蓋和正常組織限量。在骨髓照射體積參數上質子放療V5、V10、V15、V20均明顯小于3D-CRT和IMRT，充分顯示其對正常組織保護的優越性。然而，盆腔腫瘤質子放療骨髓的最佳限定劑量、劑量體積與骨髓抑制的關系及與功能影響結合對骨髓進行保護有待進一步研究。

6 不同化療方案對調強放療骨髓保護的影響

在盆腔腫瘤同步放化療過程中，放療導致照射野造血干細胞凋亡、骨髓間質損傷及骨髓特征性病理和影像學改變。在放療區域骨髓損傷基礎上，化療抑制未放療區域活性骨髓對造血的代償，從而使同步放化療骨髓抑制發生率及嚴重程度明顯高于序貫放療和化療或單一放療或化療。因此，盆腔放療患者急性血液毒性除與盆腔骨髓放療劑量相關外還與同步化療所使用化療藥物密切相關，去年發表的ACT II試驗［29］對比了肛管癌患者IMRT同步使用絲裂霉素或順鉑的血液學毒性，結果顯示同步使用絲裂霉素組發生3級以上血液學毒性明顯高于順鉑組，并且兩種治療方法療效相似。可見在治療效果相似的情況下選擇對骨髓影響小的化療藥物可以保護骨髓。Bazan等［30］通過LKB模型研究不同化療藥物+IMRT對盆腔腫瘤患者血液學毒性NTCP的影響，研究證實在同步絲裂霉素和順鉑組患者中發生3級以上血液學毒性與盆腔腰骶椎骨髓放療劑量參數密切相關，并且通過LKB模型得出絲裂霉素組TD50=31Gy、順鉑組TD50=35Gy，同步絲裂霉素化療患者骨盆放療劑量耐受性低于同步順鉑者。盆腔腫瘤單純放療或同步氟尿嘧啶化療患者發生骨髓抑制的可能性小，對骨髓的劑量限定不必那么嚴格，但對于IMRT同步絲裂霉素或順鉑為基礎化療方案患者，因其更容易發生3級以上骨髓抑制，在骨髓照射劑量上限制應更加嚴格，特別是同步使用絲裂霉素患者。因此，臨床上可依據患者不同化療方案對盆腔骨髓放療劑量進行個體化限制。下一步應前瞻性地研究同一種盆腔腫瘤不同化療方案相適應的盆腔骨髓劑量限制，達到對盆腔腫瘤骨髓進行個體化保護。

7 結語

總之，患者盆腔骨髓放療劑量體積與骨髓抑制密切相關。IMRT能減少患者骨髓照射劑量體積，進而減少骨髓抑制發生。通過IMRT與PET-CT結合能很好識別出患者功能骨髓部位，由于功能骨髓體積較小，更利于IMRT放療計劃的制定，可以更好地對功能骨髓進行保護，在臨床運用中更有可行性。質子調強放療目前運用相對較少，其優越的物理特性在腫瘤治療及正常組織保護中具有明顯優勢，值得進一步研究。另外，隨著新的放療設備及放療技術不斷更新，如螺旋斷層放射治療、容積調強等的使用，其在骨髓保護上的作用有待進一步明確。總之，在臨床工作中應形成個體化現代放療新觀念，在制定盆腔腫瘤治療方案時要注意對骨髓的保護，盡最大可能減少嚴重骨髓抑制的發生。

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