子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛發(fā)病機制的研究進展

張 鵬 綜述，姚吉龍 審校

(南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院，廣東深圳518028)

子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥，endometriosis，EMs)是一種慢性的復(fù)雜的婦科疾病，盆腔癥狀是其主要臨床表現(xiàn)，包括繼發(fā)性痛經(jīng)，經(jīng)前腹盆腔疼痛，背部疼痛，小便不利，大便困難，性交疼痛。這些盆腔癥狀嚴重影響女性的生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計，約70%～80%的內(nèi)異癥患者有不同程度的盆腔疼痛［1］，包括痛經(jīng)、性交疼痛及慢性盆腔疼痛等。但是到目前為止對于內(nèi)異癥相關(guān)疼痛的發(fā)病機制仍然不明，國內(nèi)外不同的學者對此進行了深入的研究，認為內(nèi)異癥的疼痛癥狀可能與神經(jīng)纖維的異常表達、神經(jīng)生長因子及其受體的異常、炎性因子的異常等有關(guān)［2-7］，此外，雖然內(nèi)異癥在形態(tài)學上呈良性改變，但其所具有的轉(zhuǎn)移、種植、生長的特點又與惡性腫瘤相類似，因此，對于內(nèi)異癥相關(guān)疼痛的發(fā)病機制可能與腫瘤侵蝕性的特性相似。本文就近年來國內(nèi)外對子宮內(nèi)膜異位癥疼痛發(fā)病機制的研究進展進行綜述。

1 子宮內(nèi)膜異位癥疼痛的特點

子宮內(nèi)膜異位癥主要發(fā)生在盆腔內(nèi)，其主要的病理特點是子宮內(nèi)膜樣組織(內(nèi)膜基質(zhì)、腺體)出現(xiàn)并種植在子宮腔以外的部位。內(nèi)異癥主要影響生育年齡的女性(20～45歲)，據(jù)國外統(tǒng)計，該病在育齡女性中的發(fā)病率為10%～15%［8］。盆腔內(nèi)異癥主要分為3型，腹膜型、卵巢型和深部結(jié)節(jié)型，而與疼痛癥狀關(guān)系密切的主要是腹膜型和深部結(jié)節(jié)型，卵巢型內(nèi)異癥則較少伴隨有疼痛癥狀，但是卵巢型內(nèi)異癥的患者更容易形成盆腔的粘連［9］，這種粘連能夠產(chǎn)生機械牽拉，從而引起疼痛。

2 神經(jīng)纖維與內(nèi)異癥疼痛

目前內(nèi)異癥的發(fā)病機制以Sampson的經(jīng)血逆流致內(nèi)膜異位種植學說為主導(dǎo)理論，但并非所有存在經(jīng)血逆流的女性都會有子宮內(nèi)膜異位癥。最新的研究焦點聚集于子宮在位內(nèi)膜，提出“在位內(nèi)膜決定論”，認為在位內(nèi)膜的差異，是發(fā)生內(nèi)異癥的決定因素。子宮內(nèi)膜的功能層因受到性激素的影響，會發(fā)生周期性的脫落，而基底層則不受性激素影響。功能層中主要是腺體結(jié)構(gòu)，沒有神經(jīng)纖維的存在，因此，根據(jù)經(jīng)血逆流學說，逆流回腹腔內(nèi)的組織中是不存在神經(jīng)纖維的。但是，大量的研究證實，在子宮內(nèi)膜異位病灶、腹部粘連灶和子宮腺肌癥中存在著神經(jīng)纖維［10］，并且內(nèi)異癥患者的神經(jīng)纖維密度比非內(nèi)異癥患者高14倍［9］。另外有研究也提示，人體腹膜的子宮內(nèi)膜異位灶中存在Aδ感覺神經(jīng)、C感覺神經(jīng)，且在具有嚴重痛經(jīng)和性交困難的內(nèi)異癥患者的直腸陰道的子宮內(nèi)膜異位病灶中出現(xiàn)了由非特性抗體S-100蛋白及PGP 9．5染色的神經(jīng)纖維［11］。

上述的神經(jīng)纖維出現(xiàn)在異位的子宮內(nèi)膜中，高度提示內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜在結(jié)構(gòu)與組成上可能發(fā)生了與正常人不一樣的變化。根據(jù)近年來的報道，內(nèi)異癥患者子宮內(nèi)膜與正常女性的內(nèi)膜有差異，這些差異中包括了子宮內(nèi)膜功能層和基底層中神經(jīng)分布的差異。國外的研究顯示，內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜中含有大量的小型無髓鞘神經(jīng)纖維，這種變化在月經(jīng)周期的分泌期中尤為明顯［8，10，12］。

根據(jù)“在位內(nèi)膜決定論”，如果返流到盆腔內(nèi)的子宮內(nèi)膜組織中小神經(jīng)纖維異常增多，且這些神經(jīng)纖維可以向子宮內(nèi)膜異位癥的病灶內(nèi)生長，那么這些神經(jīng)纖維就會從子宮內(nèi)膜功能層的原始神經(jīng)纖維物質(zhì)狀態(tài)開始生長，而同時子宮內(nèi)膜異位病灶中也會釋放出很多細胞因子，例如腫瘤壞死因子，前列腺素I2，前列腺素E2和F2a［13］，這些都會導(dǎo)致異位的子宮內(nèi)膜分泌大量的神經(jīng)營養(yǎng)因子，使小型無髓鞘神經(jīng)纖維向病灶內(nèi)生長。對于不同類型的內(nèi)異癥，Zhang等［14］發(fā)現(xiàn)深部結(jié)節(jié)型內(nèi)異癥患者與腹膜型內(nèi)異癥患者相比，前者病灶中的神經(jīng)纖維密度明顯高于后者，與之對應(yīng)的是在臨床表現(xiàn)方面，深部結(jié)節(jié)型內(nèi)異癥患者的疼痛程度也比腹膜型內(nèi)異癥患者更為劇烈。因此，在位內(nèi)膜中神經(jīng)纖維密度的異常增高可能是產(chǎn)生內(nèi)異癥疼痛癥狀的原因之一。

3 神經(jīng)生長因子及其受體與內(nèi)異癥疼痛

神經(jīng)生長因子(NGF)屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子家族，它對中樞及周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長、再生和功能特性的表達均具有重要的調(diào)控作用，是參與神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)及疼痛產(chǎn)生的關(guān)鍵物質(zhì)［15］。NGF與其受體結(jié)合后，通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞機制產(chǎn)生內(nèi)在化，啟動一系列級聯(lián)反應(yīng)，能夠引發(fā)多種生物效應(yīng)，在調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性和非神經(jīng)病理性疼痛中有著重要的作用［16］。

NGF的主要生理作用是對神經(jīng)元的營養(yǎng)作用以及對神經(jīng)突起的促生長作用［17］，其受體主要有TrkA、P75兩種，其中TrkA是一種高親和性受體，而p75是低親和性受體，而p75也可作為一種副因子調(diào)整TrkA受體對NGF的反應(yīng)［18］。國內(nèi)有研究證實了內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜中基質(zhì)細胞表達NGF及其受體較正常子宮內(nèi)膜的基質(zhì)細胞高［16］，這提示了NGF及其受體可能參與了內(nèi)異癥疼痛的發(fā)生機制，同樣的研究也發(fā)現(xiàn)了在不同類型內(nèi)異癥的異位內(nèi)膜中NGF及其受體的表達量有著顯著的差異，這種差異表現(xiàn)為:深部結(jié)節(jié)型＞腹膜型＞卵巢型，其中卵巢型內(nèi)異癥患者的異位內(nèi)膜中NGF及其受體的表達與非內(nèi)異癥患者沒有顯著差異［16］，這就能解釋在臨床上絕大多數(shù)的卵巢型內(nèi)異癥患者并沒有表現(xiàn)出劇烈的疼痛癥狀。

近年來，TrkA及p75已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在許多非神經(jīng)組織，良、惡性組織，上皮組織中均有表達，有報道認為TrkA與前列腺惡性腫瘤［19］和食道腫瘤［19］有著密切的聯(lián)系，同時在卵巢癌細胞中也找到了TrkA和p75的表達。在一項對16名卵巢癌患者的研究中，發(fā)現(xiàn)其中有14名患者能夠在癌組織中找到這兩種受體［20］。而在另外一項對77名卵巢癌患者的研究中，研究員在對腹腔滲出液和實體瘤進行比較后發(fā)現(xiàn)，前者的TrkA的表達陽性率(39%)明顯低于后者(82%)，而p75在前者的表達陽性率(21%)則高于后者(8%)［21］，這種明顯的差異可能與微環(huán)境的改變有關(guān)，如前所述，TrkA是一種對NGF有高度親和力的受體，而NGF有能夠促進非神經(jīng)組織的血管生成的作用［22］，它可以通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)的表達來間接地調(diào)節(jié)血管形成［23］，而腫瘤的轉(zhuǎn)移和種植離不開血管的生長，新生、活化的血管網(wǎng)是腫瘤組織種植存活、生長的必要條件，一方面，新生的血管能夠為轉(zhuǎn)移的腫瘤組織提供營養(yǎng)，另一方面，它又能與淋巴網(wǎng)一起為腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移提供支架，因此NGF及其受體在實體瘤中的高表達證實了它們在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，而子宮內(nèi)膜異位癥所具有的轉(zhuǎn)移、種植、生長的特點又與惡性腫瘤相類似，由此，我們可以推斷出，NGF及其受體在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展中也起到了與惡性腫瘤相似的重要作用。李曉燕等［24］研究已發(fā)現(xiàn)TrkA在子宮內(nèi)膜異位癥患者中的表達明顯高于非子宮內(nèi)膜異位癥患者，進一步證實了NGF及其受體在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病中的重要作用。

NGF本身作為一種痛覺的調(diào)節(jié)物質(zhì)，能夠刺激P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的表達，而這兩種物質(zhì)是將外周疼痛刺激傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要物質(zhì)［25］。同時，NGF能夠促進感覺神經(jīng)元的生長，并且能夠有選擇性地促進小神經(jīng)和交感神經(jīng)的生長，而后兩者直接參與了痛覺的調(diào)節(jié)［26］。此外，NGF還能夠刺激巨噬細胞的生長。在此基礎(chǔ)上，NGF通過刺激異位內(nèi)膜中的神經(jīng)纖維的生長，使得內(nèi)異癥患者產(chǎn)生疼痛的癥狀。

Barcena等研究表明NGF在內(nèi)異癥患者的腹腔液中有高度的表達［25，27］，該研究利用內(nèi)異癥患者的腹腔液進行離體神經(jīng)元的培養(yǎng)，結(jié)果表明內(nèi)異癥患者的腹腔液能夠促進感覺神經(jīng)元的生長，并且其促神經(jīng)生長的效果與單純使用NGF促神經(jīng)生長效果比較差異無統(tǒng)計學意義。另外，Tokushige等證實了在經(jīng)過激素治療后，疼痛癥狀能夠得到明顯緩解的患者中NGF及其受體的含量有明顯的降低［28］。這些研究都說明了NGF可能通過多種途徑參與了內(nèi)異癥相關(guān)疼痛的發(fā)病機制。

4 炎性反應(yīng)與內(nèi)異癥疼痛

內(nèi)異癥患者的疼痛癥狀主要集中在盆腹腔內(nèi)，對于內(nèi)異癥患者盆腹腔環(huán)境的研究對其發(fā)病機制有著重要的意義。經(jīng)血逆流學說認為，倒流回盆腔內(nèi)的子宮內(nèi)膜組織可以引起一系列的炎癥反應(yīng)，因此內(nèi)異癥也被視為一種慢性的炎性疾病［29］。炎性反應(yīng)是機體對組織損傷的一種防御性的反應(yīng)，包括了免疫細胞的聚集和炎性因子的釋放［30］。有研究發(fā)現(xiàn)在內(nèi)異癥患者的腹腔液內(nèi)存在著多種炎性因子，如IL-1、IL-6、IL-8、MCP1等。當巨噬細胞等免疫細胞滲透進異位的內(nèi)膜病灶后，可以誘導(dǎo)組織中局部的炎性因子和趨化因子的釋放，之后隨著異位病灶的生長，在病灶周圍組織中就會產(chǎn)生進一步的炎性反應(yīng)，并且會發(fā)生纖維反應(yīng)，促使局部瘢痕和粘連的形成［31］。而炎性反應(yīng)中釋放的物質(zhì)如前列腺素E2、類花生四烯酸類、活性氧中間產(chǎn)物等會引發(fā)一系列導(dǎo)致外周神經(jīng)損傷的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，活化外周的痛覺感受器，誘導(dǎo)了機體的痛覺過敏［32］。

促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)和IL-1β等在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)TNF-α的濃度在內(nèi)異癥患者的腹腔液中顯著增加，并且與痛經(jīng)的程度呈正相關(guān)［33］。同樣的，IL-1β在內(nèi)異癥患者的腹腔液中也顯著增加，并且在伴有慢性盆腔疼痛的患者中更為明顯［34］。

除此之外，在盆腔內(nèi)被激活的異位內(nèi)膜細胞可以通過內(nèi)皮素-1(ET-1)的作用促使機體產(chǎn)生局部的痛覺過敏反應(yīng)［35］，激活的內(nèi)膜細胞釋放出的ATP被ET-1致敏后可以反過來作用在外周神經(jīng)的傷害感受器上，從而導(dǎo)致了機體的疼痛反應(yīng)。

5 治療

疼痛癥狀是造成內(nèi)異癥患者生活質(zhì)量下降的一個重要原因，也是讓許多臨床醫(yī)生感到非常棘手的問題，如何減輕疼痛癥狀是急需解決的問題。有學者認為對于深部結(jié)節(jié)型子宮內(nèi)膜異位癥引起的疼痛，臨床醫(yī)生應(yīng)該把手術(shù)治療放在第一位［36］，而為了最大程度地減輕和控制疼痛，在手術(shù)治療過程當中非常關(guān)鍵的一點就是必須清除所有肉眼可見的異位病灶［37］，而藥物治療在內(nèi)異癥疼痛的控制和治療也有一定的作用，目前臨床上使用最多的是促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)，它主要通過對垂體起降調(diào)節(jié)功能，間接導(dǎo)致卵巢甾體激素分泌減少，使子宮內(nèi)膜萎縮，達到治療目的。Regidor等［38］比較了腹腔鏡手術(shù)后運用GnRH-a與雌激素的治療效果，發(fā)現(xiàn)GnRH-a在改善疼痛癥狀方面效果更為理想。而對于內(nèi)異癥的炎性反應(yīng)，已有證據(jù)證明非甾體類消炎藥(NSAIDs)對治療復(fù)發(fā)性的子宮內(nèi)膜異位癥患者有較好療效，它可以通過對COX-2的抑制作用來減少前列腺素的表達，從而可明顯減輕疼痛癥狀［39］。因此，手術(shù)后運用藥物治療或單獨應(yīng)用藥物治療，被認為是治療子宮內(nèi)膜異位癥疼痛癥狀有效措施。

6 小結(jié)

最近幾年的研究表明內(nèi)異癥患者在神經(jīng)生理學和免疫學方面的異常，能夠為將來對內(nèi)異癥疼痛的對癥治療提供理論基礎(chǔ)，同時也能夠為內(nèi)異癥的非外科途徑的診斷手段和臨床預(yù)后評估提供依據(jù)。

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