氯法齊明縮短一線抗結核化療方案療程的動物實驗研究

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氯法齊明縮短一線抗結核化療方案療程的動物實驗研究

Tyagi S, Ammerman NC, Li SY, et al. Clofazimine shortens the duration of the first-line treatment regimen for experimental chemotherapy of tuberculosis. Proc Natl Acad Sci U S A，2015，112(3):869-874.

背景和目的 結核病是世界范圍內的公共衛生問題，結核病的治療需要多種藥物的組合方案，治療周期至少需要6個月。對結核病長時間治療過程中患者缺乏依從性是造成治療失敗及耐藥結核病出現的主要原因。氯法齊明是治療麻風病的關鍵性藥物。WHO認為該藥對耐多藥肺結核的治療高度有效，且可縮短耐多藥肺結核的治療療程。作者認為氯法齊明也可縮短非耐藥結核病的治療療程，為證明這種理論展開此研究。方法 用含Mtb菌株H37Rv的氣溶膠感染223只BALB/c母鼠，制備動物模型，使母鼠肺中細菌濃度達到(2.62±0.44) log10菌落形成單位(CFU)。感染后4周，除了死亡和被處死的小鼠外，其他小鼠被隨機分為：試驗組(93只)，采用含氯法齊明的2HRZC/2HRC方案；對照組(85只)，采用標準6個月化療方案2HRZE/4HR；陰性對照組25只。在治療后不同時間點通過統計母鼠肺及脾分枝桿菌菌落計數、治療結束后6個月培養陽性率等指標對含氯法齊明方案的抗結核效果進行評價。結果 用含氯法齊明一線化療方案治療的母鼠其肺組織培養陰轉及無復發治愈的時間早于用標準一線化療方案的母鼠。(1)治療第1周兩組早期殺菌活性(EBA)差異無統計學意義。(2)治療第2周時，含氯法齊明治療組的殺菌活性明顯高于標準方案組，含氯法齊明組母鼠肺及脾組織CFU計數明顯低于標準方案組。在進入鞏固期(治療8周)時，含氯法齊明組已經有培養陰性的母鼠，而標準方案組在治療16周時仍為培養陽性。(3)用含氯法齊明一線化療方案治療的母鼠在治療3個月時全部培養陰性，而對照組則需要5個月達到全部培養陰性。(4)兩組小鼠治療結束后的復發率。標準方案組不同療程的小鼠在停藥后6個月的培養陽性率分別為：治療16周停藥的小鼠陽性率為33%(5/15)；治療20周停藥的小鼠為20%(3/15)；治療24周停藥的小鼠為10%(1/10)。含氯法齊明組不同療程的小鼠在停藥后6個月的培養陽性率分別為：治療8周停藥的小鼠陽性率為53%(8/15)；治療12周、16周停藥的小鼠在停藥后6個月均為培養陰性。(5)含氯法齊明組母鼠的氯法齊明血清濃度在治療2個月時為1.5 μg/ml；在治療3及4個月時濃度稍有降低，為1.2 μg/ml。無論氯法齊明治療時間長短，在治療停藥至6個月時血清中都很難檢測到氯法齊明。而組織中氯法齊明濃度要明顯高于血清，且治療時間越長濃度越高，但有比較大的個體差異。在肺組織中，治療2個月時濃度為100 μg/ml，治療3個月時濃度為300 μg/ml，治療4個月時降為150 μg/ml。在脾臟中氯法齊明濃度在治療2、3、4個月時分別為10、30、400 μg/g。在肝臟中，治療第2至4個月時雖然氯法齊明濃度輕度上升，但總體濃度仍然接近50 μg/g。在用氯法齊明治療2個月的方案中，停藥后至6個月時，除脾臟外，各個器官中的氯法齊明濃度均低于治療結核分枝桿菌感染的最低抑菌濃度。結論 氯法齊明是非常有效的抗結核藥物，含氯法齊明一線方案有可能縮短鼠結核模型至少1/2的療程。

同濟大學附屬上海市肺科醫院結核病臨床研究中心

上海市結核病(肺)重點實驗室

沈蕓 編譯 沙巍 審校

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.016

2015-07-10)