WHO 2014年版《耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》解讀之十一(耐藥結核病和HIV感染)

劉宇紅

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WHO 2014年版《耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》解讀之十一(耐藥結核病和HIV感染)

劉宇紅

自從2007年第一篇關于MDR-TB在免疫缺陷人群中傳播的報道發表以來，MDR-TB與HIV感染之間的關系得到世人的重視。WHO報道，在全球3500萬HIV感染者中，至少1/3為潛伏結核感染(LTBI)，而HIV陽性較HIV陰性的LTBI者發展為活動性肺結核的可能性高29倍(26～31倍)[1-2]。盡管HIV與MDR-TB之間相關性的統計學意義尚不十分明確，但清楚的是HIV感染是所有類型結核病、包括敏感和耐藥結核病的重要危險因素；HIV感染者對MDR-TB較普通人更為脆弱，如果診斷和治療延遲，HIV陽性的MDR-TB和廣泛耐藥結核病(XDR-TB)患者具有更高的病死率。

WHO 2014版《耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》[3]中，對耐藥結核病合并HIV感染的臨床特點、診斷、聯合治療提出了建議，并對WHO耐藥結核病合并HIV感染的策略進行了闡述。

一、耐藥結核病合并HIV感染的臨床特點及其診斷

與HIV陰性的結核病診斷相比，結核病合并HIV感染患者往往痰涂片陰性、更易出現肺外結核，診斷相對困難，往往會導致誤診和診斷延誤。因此WHO推薦對于HIV陽性患者要使用提高菌陰肺結核和肺外結核診斷的方法[4]，基于已有的翔實有力的證據，WHO強烈建議對HIV陽性且懷疑MDR-TB的患者，在初次診斷時即使用Xpert Mtb/RIF[5]。在WHO推薦的診斷流程中，強調了使用包括分子生物學診斷工具(如Xpert Mtb/RIF)、培養和影像診斷在內的所有可用手段，縮短涂陰和重癥結核病患者的診斷時間，以降低病死率[4]。

資料顯示HIV陽性患者如果存在未被發現耐藥情況而使用不充分的抗結核方案治療，則死亡率增加。因此，一些國家和地區對所有的HIV陽性患者全部開展藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)檢測。快速的分子生物學方法是首選的，可以盡快診斷耐藥并施以二線抗結核藥物治療。在能力和資源有限、不能開展快速藥敏試驗的地區，對于HIV陽性的MDR-TB高風險人群應使用經驗性MDR-TB方案進行治療。

二、耐藥結核病合并HIV感染的聯合治療

HIV陽性患者耐藥結核病的治療與HIV陰性患者相似，但有如下事項需要強調和加以注意。

1.對于HIV合并耐藥結核病患者開展抗病毒治療的建議：抗逆轉錄病毒治療(ART)對于改善HIV感染合并MDR-TB和XDR-TB患者的生存作用顯著。基于對10項研究結果的系統綜述，WHO強烈建議對于所有HIV陽性的耐藥結核病患者，無論其CD4細胞計數的高低，都應盡早(在抗結核藥物治療開始8周內)提供抗病毒治療[6]。

2.二線抗結核藥物和抗病毒藥物之間的相互作用需要密切關注：盡管對二線抗結核藥物和抗病毒藥物之間相互作用知之甚少，但目前已知抗結核藥物與ART藥物同時使用時可產生相互作用，影響治療效果、增加不良反應。例如，異煙肼和核苷類反轉錄酶抑制劑(NRTI)均可引起周圍神經病變，合用后可導致不良反應增加；氟喹諾酮類藥物和去羥肌苷聯合使用，可能導致前者的藥物吸收降低；特別需要關注的是利福霉素衍生物與蛋白酶抑制劑(PI)和非核苷類反轉錄酶抑制劑(NNRTI)之間的相互作用[7]。此外，貝達喹啉、丙硫或乙硫異煙胺、克拉霉素等抗結核藥物與某些抗病毒藥物也存在相互作用，或影響藥物的吸收，或增加藥物的不良反應，需要臨床醫生引起特別重視并參考相關指南進行使用。

3.聯合治療的藥物毒性和不良反應疊加：關于抗結核+抗逆轉錄病毒聯合藥物治療的毒性和不良反應發生頻率和嚴重程度的數據較為有限，但一般來講，HIV陽性患者服用抗結核藥物或其他藥物的不良反應均較高。臨床上鑒別引起不良反應的藥物往往十分困難。一些抗病毒藥物和抗結核藥物會引起相同的不良反應，如常見阿巴卡韋(ABC)、奈韋拉平(NVP)、依非韋倫(EFV)、司他夫定(d4T)等抗逆轉錄病毒藥物和異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、氟喹諾酮等抗結核藥物均具有皮疹這一共同的不良反應；d4T、去羥肌苷(DDI)與抗結核的利奈唑胺、環絲氨酸、異煙肼、氨基糖苷類、丙硫異煙胺、乙胺丁醇等藥物可產生疊加的周圍神經炎；而環絲氨酸、異煙肼、丙硫或乙硫異煙胺等抗結核藥物與EFV均可產生中樞神經系統毒性；等等。如果可能，盡量避免同時使用不良反應疊加的2種藥物。但對于某些患者，使用不良反應疊加的2種藥物的好處大于風險，這種情況下應該嚴密加強對不良反應的監測，而不應簡單地不使用這種藥物組合[3]。

4.對療效和不良反應的監測都應更為加強：抗病毒藥物應該毫無例外地每日服用，而二線抗結核藥物更應強調在直接面視下服藥。聯合治療的患者相比HIV陰性患者，對于治療效果和不良反應監測的要求都大為不同，需要對更多的指標和更全面的情況進行評估。另外，由于堅持治療困難程度高、社會上存在歧視、患者死亡率高等因素，接受聯合治療的患者往往更需要額外的社會經濟、營養、心理支持，才能幫助他們完成療程。

5.免疫重建炎癥綜合征(IRIS)：IRIS通常認為是由于抗病毒治療產生應答而引起的一系列與免疫重建相關的臨床癥狀和體征。IRIS是一種排除性診斷，只有當患者出現一些臨床表現，但不是新感染所致，也不能為已知感染和藥物毒性的預期病程所解釋時，才應當考慮IRIS[7]。IRIS是抗病毒治療的一個重要的并發癥，在輕、中癥結核病患者開始接受抗病毒治療時較為常見，較少見于重癥患者。可表現為一種患者的臨床狀態的惡化，可能表現為發熱、淋巴結腫大、肺浸潤病變加重、呼吸窘迫，或其他部位炎癥改變加重。一般發生在抗病毒治療開始后的3個月內，常見較低的CD4細胞計數(<50 個/mm3)[8]。

IRIS往往使本來就很復雜的情況變得更加復雜，臨床上需要與艾滋病進展引起的臨床惡化、新發生的機會感染、抗結核治療失敗等情況進行鑒別。而對于IRIS的管理也是復雜的，取決于患者的臨床狀況、病變部位和廣泛程度。治療方法包括對于輕癥患者使用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，對中重癥患者使用糖皮質激素。大多數患者不需要中斷抗病毒治療。

6.提供耐藥結核病和HIV感染關懷的一站式服務：在醫療機構和社區的層面，都需要給HIV感染合并耐藥結核病的患者提供整合在一起的服務，使患者在一個地點能夠同時獲得結核病和HIV感染的治療和服務。這對于提高服務質量，提高患者依從性十分重要。同樣需要強調的是，在這些提供服務的場所，感染控制措施必須確保到位。

三、WHO對于耐藥結核病合并HIV感染的技術策略

在WHO關于結核病與HIV感染合作活動政策(2012年)的基礎上，考慮到耐藥結核病的具體特點，WHO提出了耐藥結核病合并HIV感染的合作活動策略建議[9]。這些建議主要包括：(1)醫務人員主動為所有懷疑或確診的耐藥結核病患者提供艾滋病檢測咨詢服務；(2)在結核病耐藥監測中加入HIV檢測，以便更好地了解不同人群中HIV感染與耐藥結核病的關聯，為HIV感染者提供早期的關懷和服務；(3)對HIV陽性的結核病可疑者在起始診斷時使用Xpert Mtb/RIF，提高HIV陽性的結核病患者及利福平耐藥的早期檢出；(4)鑒于HIV陽性患者抗酸菌涂片大多陰性，建議對HIV陽性的結核病可疑者使用分枝桿菌培養；(5)對于Mtb與HIV雙重感染患者在開始抗結核藥物治療前進行藥敏試驗，最好應用Xpert Mtb/RIF等快速藥敏試驗技術；(6)對于HIV陽性并懷疑為MDR-TB的患者，考慮使用二線抗結核藥物進行經驗性治療，即使是在藥敏試驗結果報告之前；(7)對于HIV陽性的耐藥結核病患者，無論CD4細胞計數如何，都應盡快啟動ART；(8)對HIV合并活動性結核病的患者提供復方新諾明進行預防性治療，由于患者同時接受抗病毒治療、二線抗結核藥物治療和復方新諾明預防性治療，應嚴密監測不良反應的發生；(9)對患者實施全面的隨訪和檢測，包括患者對于抗結核、抗病毒藥物治療的反應，以及藥物不良反應、心理、營養等；(10)對耐藥結核病合并HIV感染的患者提供額外的營養和社會經濟支持，提高患者的依從性；(11)倡導以患者為中心，在相同地點和時間為結核病和HIV感染患者提供整合的服務；(12)確保有效的結核病感染控制措施，減少耐藥結核病的傳播，保護HIV感染人群；(13)吸納主要的利益相關方參與到耐藥結核病和HIV感染的合作活動中。

[1] Would Health Organization. Global tuberculosis report 2014. WHO/HTM/TB/2014.08. Geneva: World Health Organization, 2014.

[2] Would Health Organization. HIV-Associated Tuberculosis. Geneva: World Health Organization, 2014[2015-06-16].http://www.who.int/tb/challenges/hiv/.

[3] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva：World Health Organization, 2014.

[4] Would Health Organization. Improving the diagnosis and treatment of smear-negative pulmonary and extrapulmonary tuberculosis among adults and adolescents: Recommendations for HIV-prevalent and resource-constrained settings. WHO/HTM/TB/2007.379. WHO/HIV/2007.01. Geneva: World Health Organization, 2007.

[5] World Health Organization. Policy statement: Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and si-multaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF system. WHO/HTM/TB/2011.4. Geneva: World Health Organization, 2011.

[6] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Geneva: World Health Organization, 2011[2015-06-16]. http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501583_eng.pdf,accessed 28 March 2014.

[7] 中國防癆協會結核病臨床專業委員會. 結核病臨床診治進展年度報告(2014年)(第二部分 結核病的臨床治療).中國防癆雜志，2015，37(7)：673-721.

[8] Manosuthi W, Sungkanuparph S, Tantanathip P, et al. A randomized trial comparing plasma drug concentrations and efficacies between 2 nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor-based regimens in HIV-infected patients receiving rifampicin: the N2R study. Clin Infect Dis, 2009,48(12):1752-1759.

[9] World Health Organization. Policy on collaborative TB/HIV activities. Guidelines for national programmes and other stakeholders. WHO/HTM/TB/2012.1. WHO/HTM/HIV/2012.1. Geneva: World Health Organization, 2012.

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.021

101149 首都醫科大學附屬北京胸科醫院 中國疾病預防控制中心結核病防治臨床中心 北京市結核病胸部腫瘤研究所

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