新生兒呼吸暫停診斷及治療策略

姚麗，富建華

新生兒疾病專欄

新生兒呼吸暫停診斷及治療策略

姚麗，富建華

新生兒呼吸暫停在早產兒中常見，重度呼吸暫停可能導致缺氧，影響患兒遠期神經發育。本文從呼吸暫停的病因、臨床表現及治療，特別是咖啡因治療等方面進行綜述與歸納。

呼吸暫停/診斷； 呼吸暫停/治療； 藥物療法； 嬰兒，新生

新生兒呼吸暫停是指呼吸停止時間≥20 s，或者伴有心動過緩(心率<100次/分)或低氧血癥(青紫或血氧飽和度下降)。多見于早產兒，胎齡越小，出生體質量越低，呼吸暫停發生率越高。持續時間超過20 s的重度呼吸暫停，會干擾大腦血流動力學，影響患兒遠期神經發育。

1 病因和分類

1.1 病因 (1)原發性呼吸暫停：呼吸暫停的發生率同孕周及出生體質量密切相關，胎齡34～35周發生率為7%，32～33周為15%，30～31周為54%，幾乎所有胎齡<29周或出生體質量<1 000 g的早產兒都會發生呼吸暫停[1]；(2)繼發性呼吸暫停：早產兒和足月兒均可發生，如感染、各種原因造成的氧合障礙、代謝障礙(血糖異常和電解質紊亂)、母孕期用藥(硫酸鎂、麻醉藥等)、體溫過高或過低、顱內病變等。

1.2 分類 根據呼吸氣流停止是否伴隨著持續的呼吸動作和上氣道的梗阻，分為三類：(1)中樞性呼吸暫停：呼吸動作完全消失的呼吸暫停；(2)梗阻性呼吸暫停：呼吸動作存在而呼吸道發生梗阻的呼吸暫停；(3)混合性呼吸暫停：梗阻性呼吸暫停存在時，中樞性呼吸暫停發生在之前或隨后發生。其中，中樞性呼吸暫停占10%～25%，梗阻性呼吸暫停占10%～25%，混合性呼吸暫停占50%～75%[2]。

2 發病機制

2.1 呼吸中樞發育不完善 (1)腦干的神經功能不成熟：隨著孕齡增加，腦干聽覺傳導時間逐漸縮短，呼吸暫停的發生率在逐步降低;(2)睡眠狀態的影響：快速動眼(REM)睡眠是以不規律的潮氣量和呼吸頻率為特征的，而REM睡眠在早產兒中占主導地位，故呼吸暫停經常發生在睡眠的這一階段。

2.2 化學感受器不成熟 與成年人不同，早產兒低氧會表現為短時間的換氣過度，緊接著較長時間的換氣不足，對高碳酸血癥的通氣反應較足月兒及成人降低。這說明不成熟的外周化學感受器同呼吸暫停發生機制有關，但大多數足月兒發生呼吸暫停之前并無低氧表現，因此低氧可能是延長呼吸暫停發作時間的原因。

2.3 抑制性反射增強 對于新生兒，咽后壁刺激、肺部擴張、喉部液體刺激或胸廓變形都能引起抑制性的反射，而這些反射可能與呼吸暫停或與呼吸暫停相關。

2.4 呼吸肌群功能不協調 由于咽部肌肉張力較低，尤其在REM睡眠時，頸部被動彎曲、面罩下緣壓迫以及頦下的壓迫都能夠使呼吸道受阻，導致梗阻性呼吸暫停的發生。

2.5 其他 如胃食管反流，抑制性神經遞質，但與呼吸暫停確切關系還有待于進一步證實。

3 臨床表現

早產兒原發性的呼吸暫停一般發生在出生后1～2 d，若生后7 d之內未發病，之后發生呼吸暫停的可能性很小。呼吸暫停伴有皮膚青紫或蒼白、肌張力減低、心動過緩。原發性呼吸暫停的發生時間及發作頻度雖不同，但通常在矯正胎齡37周時應停止發作，胎齡<28周的早產兒可持續到矯正胎齡足月之后。有報道，部分矯正胎齡43周的早產兒仍能記錄到明顯的呼吸暫停和(或)心動過緩。

足月兒或近足月兒如發生呼吸暫停，一般為繼發性的，常提示存在疾病，如窒息、顱內出血、感染、肺部疾病、離子紊亂及藥物抑制等。如果能夠除外藥物抑制及生后窒息，足月兒或近足月兒生后的呼吸暫停一般都是由于中樞神經系統器質性病變引起。

4 診斷

由于阻抗呼吸監護儀難以分辨出氣道梗阻時的呼吸動作和正常的呼吸動作，故需監測心率或用監測心率代替監測呼吸。同時，還需要監測SaO2以了解低氧血癥的發生。胎齡<35周的早產兒具有呼吸暫停高危因素，出生后至少需監護1周。如有呼吸暫停監護需要持續到連續5 d無明顯呼吸暫停發生。即使使用了監護，一些呼吸暫停發作及心動過緩仍不能被發現。

在首次發生呼吸暫停之后，應評估可能的病因，一旦病因確定，應立即開始對應治療。對于胎齡大于34周的新生兒發生呼吸暫停應該警惕并盡可能尋找病因，評估內容包括病史、體格檢查、血氣分析及持續的血氧飽和度監護、全血計數、血糖、血鈣及離子水平。

早產兒呼吸暫停，特別是出生1周后的，也需要排除引起繼發性呼吸暫停的多種病因后，方能診斷原發性呼吸暫停。

5 治療

如果呼吸暫停反復、持續發作(如每小時>2～3次)或需要頻繁的面罩氣囊通氣，需要開始進行治療。

5.1 一般治療 (1)積極查找病因，治療原發病；(2)必要時吸氧，維持早產兒適當的血氧飽和度；(3)避免可能誘發呼吸暫停的各種刺激，如吸痰時動作輕柔，必要時要停止經口喂養；(4)避免患兒頸部過度的彎曲和伸展的狀態，以減少呼吸道阻塞的可能性；(5)對于有監護的早產兒，俯臥位可能減少呼吸暫停的發生。

5.2 持續氣道正壓通氣 對頻繁發作的呼吸暫停，可采用鼻塞持續氣道正壓通氣，尤其適用于胎齡<32～34周早產兒及肺部疾病的患兒。一般采用較低水平的壓力(4～6 cm H2O)能降低混合性和阻塞性呼吸暫停的發生。無創正壓通氣可能降低機械通氣后由于呼吸暫停導致的拔管失敗。

5.3 甲基黃嘌呤類藥物 包括咖啡因、茶堿以及氨茶堿，能顯著減少呼吸暫停的發生以及患兒對機械通氣的需求。其作用機制包括：(1)興奮呼吸中樞；(2)拮抗腺苷(抑制呼吸的神經遞質)的作用；(3)改善膈肌收縮力。

5.3.1 咖啡因 同其他甲基黃嘌呤類藥物相比，咖啡因治療早產兒呼吸暫停更安全，治療范圍更廣泛[3]，血漿半衰期也更長(100 h)[4]。近年來，除用于呼吸暫停之外，咖啡因已應用于多種新生兒疾病的治療，可以降低新生兒的病死率，比如早產兒RDS(支氣管擴張，對抗膈肌疲勞)，促進盡早拔管及撤機，促進早產兒動脈導管關閉及減少手術關閉動脈導管的機會，降低支氣管肺發育不良發生率，降低嚴重早產兒視網膜病的發生率，改善低出生體重兒遠期神經系統預后及認知障礙，降低低出生體重兒的遠期死亡率及傷殘率[5]。

適用范圍：出生體質量<1 250 g的早產兒，生后即開始使用咖啡因；出生體質量>1 250 g，需機械通氣的早產兒，拔管前應使用咖啡因；其他頻繁和(或)嚴重的早產兒呼吸暫停。

用藥方法：(1)首次負荷劑量枸櫞酸咖啡因20 mg/kg(相當于咖啡因10 mg/kg)，口服或靜脈滴注(30 min以上)，24 h后給予維持劑量5～8 mg/(kg·d)(2.5～4 mg/kg咖啡因)，如呼吸暫停持續存在，再次給予10 mg/kg的枸櫞酸咖啡因，并將維持量增加20%；(2)療程：通常用到矯正胎齡34～36周，連續5～7 d未發生呼吸暫停時停用；<28周早產兒常持續到大于此矯正胎齡，直到病情平穩；(3)由于咖啡因體內清除緩慢，停藥前不需要逐漸減量(停藥后咖啡因作用持續約1周)；(4)如果呼吸暫停癥狀有反復，則應重新開始給予枸櫞酸咖啡因，根據停用枸櫞酸咖啡因至呼吸暫停復發之間的間隔時間，可采用維持劑量或是半負荷劑量。

副反應：包括心動過速、呼吸急促、胃排空延遲、體質量不增等。但與氨茶堿及茶堿相比，副反應相對較輕。血清藥物濃度為5～20 mg/L，而濃度>40～50 mg/L方有毒性作用，故枸櫞酸咖啡因使用期間一般不需要常規測定血藥濃度。有報道顯示甲基黃嘌呤類藥物使用和壞死性小腸結腸炎的發生之間存在可能相關關系。但目前尚無證據顯示咖啡因的應用增加壞死性小腸結腸炎的發生。

5.3.2 氨茶堿 首次負荷劑量5～7 mg/kg，30 min內靜脈滴注，8～12 h后給予維持量1.5～2 mg/(kg·d)，每隔8～12 h給藥1次，療程5～7 d。應監測血藥濃度，維持在7～12 mg/L，當濃度≥20 mg/L具有毒性作用。其副反應主要有心動過速、腹脹、胃潴留、喂養不耐受、高血糖等，當發生上述現象時應減量或換藥。

5.3.3 茶堿 首次負荷劑量4～6 mg/kg，靜脈或口服給藥，8～12 h后給維持量4～8 mg/(kg·d)，每8～12 h給藥1次。由于該藥的治療濃度與中毒劑量非常接近，且易引起上消化道出血、多尿、高血糖、尿鈣增高，目前臨床已較少使用。

5.4 機械通氣 以上干預無效時可以考慮應用機械通氣治療。對于完全依賴呼吸機的新生兒，目標是使用合適的呼氣末正壓(3～4 cm H2O)、較低流量及正常呼吸頻率(30～40次/分)以提供生理性通氣，調節PIP(10～18 cm H2O)以避免過度通氣。對于因為間歇性而不是持續呼吸暫停而需呼吸支持的新生兒，低頻率(12～15次/分)即可維持。

6 預防

(1)對無監護的嬰兒，需注意睡眠姿勢，俯臥位會掩蓋口鼻，增加呼吸暫停的風險；(2)母親孕期和生后吸煙，增加嬰兒發生呼吸暫停的風險;(3)嬰兒暴露于過高的室溫或者過多的包裹導致的過熱會增加呼吸暫停的風險;(4)有報道從未經過母乳喂養的嬰兒較母乳喂養的嬰兒具有更高的呼吸暫停風險，因此，提倡母乳喂養。

[1] Martin RJ， Abu-Shaweesh JM， Baird TM. Apnoea of prematurity[J]. Paediatr Respir Rev，2004，5(S1)：S377-382.

[2] Stokowski LA. A primer on Apnea of prematurity[J]. Adv Neonatal Care，2005，5(3)：155-170.

[3] Bloch-Salisbury E, Hall MH, Sharma P, et al. Heritability of apnea of prematurity: a retrospective twin study[J]. Pediatrics，2010，126(4)：779-787.

[4] Mueni E, Opiyo N, English M. Caffeine for the management of apnea in preterm infants[J]. Int Health，2009，1(2)：190-195.

[5] Aranda JV, Beharry K, Valencia GB，et al. Caffeine impact on neonatal morbidities[J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2010，23(S3)：20-23.

(本文編輯：李志文)

110004 沈陽，中國醫科大學附屬盛京醫院新生兒科

姚麗(1979-)，女，講師。研究方向：新生兒疾病的診斷與治療。

富建華(1965-)，110004 沈陽，中國醫科大學附屬盛京醫院新生兒科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.01.001

R722.12

B

1674-3865(2015)01-0001-03

2014-11-24)