可生物降解膽胰管支架研究進展

DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.05.002

作者單位: 610083成都，成都軍區總醫院全軍普通外科中心微創外科

Email: pangyong0209@126.com

臨床上以膽管和胰管支架為代表的消化道支架的主要用途是緩解管腔梗阻、控制體液單向流動和促進消化道組織重建。目前使用的膽管和胰管支架主要有兩種，分別是直徑固定的塑料支架和自膨脹金屬支架。直徑固定的塑料支架相對便宜，支架堵塞或不再需要后可以取出體外。由于受到十二指腸鏡工作通道孔徑尺寸的限制，塑料支架直徑比較細，細菌膜堆積后容易發生支架堵塞 ［1］。自膨脹金屬支架釋放后直徑可以達到10 mm，因此通暢時間比塑料支架長 ［2］，但是腫瘤向支架內、外生長，上皮增生和膽泥淤積造成的支架堵塞仍然困擾著許多因膽道惡性梗阻為姑息治療而置入金屬支架的患者。另外非覆膜自膨脹金屬支架會嵌入膽管壁，置入后通常是不能移除的，并不適用于治療良性狹窄。雖然有資料表明內鏡下移除覆膜自膨脹金屬支架臨床上是可行的，但是需要額外的內鏡操作，還可能帶來一些并發癥。

現在臨床上膽胰管支架的再狹窄、不易取出、疼痛、穿孔及異物反應等不良反應使得常規支架植入仍然面臨著眾多挑戰。隨著醫用生物材料學的發展，可降解高分子支架應運而生，它可在管腔內短期成形，具有良好的生物相容性，隨后完全降解，并可以根據臨床的需要調節支架降解時間，避免了永久性支架的并發癥 ［3］。可降解支架具有相對大的直徑，能有效延長支架的通暢期，可以減少細菌膜的堆積和膽胰管上皮的增生性改變，同時不需要額外內鏡操作移除支架。另外，有研究證實，生物可降解支架還可以攜帶并緩慢釋放藥物，比如抗炎、抗纖維化、抗增生、抗腫瘤等藥物，防止組織的增生和支架的堵塞 ［4］，發揮緩釋治療作用，具有較好的潛在應用前景。但目前可降解支架由于徑向擴張力不足而造成膨脹支撐力不夠對其在臨床上的廣泛應用有一定阻礙 ［5］。

一、可生物降解膽管支架的研究進展

2003年Ginsberg等 ［6］報道了可降解支架(BioStent)在豬體內的實驗結果。BioStent支架由生物相容性好的聚乳酸纖維編織而成，混入硫酸鋇以利于X線顯影。支架預裝在一根12F的外鞘內，釋放后直徑可達10 mm，長度為5 mm。作者通過ERCP方式較容易將BioStent支架置入8只豬的膽總管，釋放后支架能立即膨脹，而且在X線透視下顯影清楚。長達12個月的隨訪結果表明所有豬膽總管內的BioStent支架都能完全膨脹，血清膽紅素維持在正常水平，支架通暢期至少能保持6個月。BioStent支架的徑向擴張力及直徑恢復度和目前臨床廣泛使用的金屬膽管支架相當，其支架結構的完整性能保持6～9個月。豬處死后取膽總管做組織病理學檢查，未發現BioStent支架融入組織，也未見膽管上皮增生。支架置入后雖然沒有出現膽道梗阻的表現，但膽道造影時支架內還是常見充盈缺損，因此BioStent支架內細菌膜堆積和支架移位問題尚待解決。

2009年Tashiro等 ［7］研究了可生物降解支架能否預防膽管吻合口狹窄。支架是由聚乳酸和已內酯共聚物通過浸制法合成，這種類型的共聚物無毒，也不會引起抗原抗體反應。支架在生理環境中可降解，降解的機制是簡單水解。將支架材料放在37℃、pH 7.4的磷酸鹽緩沖液進行體外降解實驗研究支架機械性能的變化，結果發現水解10周后支架的抗張強度減少50%。作者將合成的可降解支架通過外科手術置入到4只豬的膽總管對端吻合口處，觀察6個月后通過再次剖腹手術取出豬膽總管行組織學檢查。其中1只在術后65 d死亡，余下3只存活良好，支架沒有堵塞，肝內膽管無擴張。180 d尸檢時也沒有發現膽漏，膽管大體標本無支架殘余，無膽管狹窄形成。膽總管組織學檢查也未發現外來物，腔內支架已完全降解吸收，膽管吻合口區組織的慢性炎癥和纖維化也較輕微。作者認為可生物降解支架預防膽管吻合口狹窄臨床上有良好的應用前景。

2007年Laukkarinen等 ［8］比較了可生物降解支架和常規聚乙稀支架治療膽囊切除術后膽漏的療效。可生物降解支架為芬蘭生產，由混入硫酸鋇的聚乳酸熔融紡絲固化后編織而成，并預裝在外鞘管內。釋放后支架長約70 mm，完全擴張后直徑約6～7 mm。作者將12只豬分成兩組，先對豬實施膽囊切除術，膽囊管殘端不縫合，然后通過ERCP分別將可生物降解支架和聚乙烯支架置入膽總管。可降解支架組膽汁漏出量明顯少于常規聚乙稀支架組，且能更早拔除引流管。術后3個月X線透視見所有支架均在膽總管。6個月透視見6只可生物降解支架均消失。兩組豬膽總管直徑和管壁組織學變化差異不明顯。作者認為，可降解支架治療膽囊切除后膽漏安全有效，還不用拔除支架，期待進一步的臨床研究。

為了研究可生物降解支架置入后膽管組織反應和支架的降解特征，2010年Yamamoto等 ［9］將直徑0.8 mm聚乳酸纖維編織成的Z型支架(長15 mm，直徑6 mm)通過剖腹手術的方式置入12只雄性犬的膽總管，結果所有的支架均未出現阻塞，也未發生移位。總的來講，膽管組織反應是輕微的。支架置入3和6個月后置入部位膽管內皮細胞出現中度增殖，9個月后為輕度增殖。所有時間點膽管組織出現中度單核細胞浸潤，3個月后膽管上皮為中度增生，6個月和9個月后為輕度增生。Z型支架的結構至少能保持6個月，在正常犬膽管內9個月時支架開始部分生物降解。作者認為聚乳酸可降解支架治療良性膽管梗阻有良好的應用前景。

可生物降解支架應用于人體的臨床研究報告非常有限。2001年Haber等 ［10］以文摘的方式發布了一項前瞻性多中心的研究，用聚乳酸編織成的管網狀Wallstent可降解支架(支架直徑10 mm，外鞘直徑11F)治療50例不可切除的肝外膽管癌引起惡性梗阻性黃疸患者。聚乳酸水解降解較慢，6～18個月后分解，代謝產物為CO 2和H 2O;可降解支架徑向擴張力為Wallstent金屬支架的60%。50例患者中48例可降解支架置入成功，初步實驗結果表明新型的可降解支架緩解惡性梗阻性黃疸安全有效。但目前尚未見關于并發癥、支架通暢度和患者死亡率等的全文報告。

肝內膽管狹窄導致反復發生的膽管炎和肝硬化是目前臨床上一個治療難題。可生物降解支架對狹窄有長期的擴張效果，又不需要拔除，Petrtyl等 ［11］用它治療了2例肝內膽管狹窄患者。兩位患者均為70歲以上高齡，此前因肝管結石行膽腸吻合術，術后因肝內膽管狹窄導致新結石形成和膽管炎發作。Ella-DV可降解支架由聚二惡烷酮單纖維編織而成。支架降解主要為水解過程，3周后喪失支撐力的30%，6個月后完全吸收，酸性環境加速水解。可降解支架置入后3個月隨著支架碎裂片段排出時兩位患者均一過性出現短暫的膽管炎癥狀，此后隨訪2年患者沒有癥狀且肝功能正常。除了支架降解引發的膽管炎需要進一步預防處理之外，作者認為初步的研究結果表明可降解支架治療肝內膽管狹窄應用前景令人鼓舞。

2013年Mauri等 ［12］報道使用經皮肝途徑置入可降解支架治療了10例外科手術后膽管狹窄反復發作膽管炎的患者。采用的是捷克共和國生產的聚二惡烷酮(PPDX)可降解支架(Ella-DV biliary stent，ELLA-CS，Hradec Králové)。PPDX是美國食品藥品管理局批準使用的可降解手術縫線材料，可水解為人體可吸收的小分子，水解時間為3～6個月。PPDX相對于聚乙交酯和聚乳酸等其他可降解材料的優點在于材料柔韌性好，水解較慢，同其他高分子材料相比，PPDX可較長時間保持其機械性能。支架由PPDX可吸收縫線編織成圓柱狀，使用前手工預裝在15F的外鞘內。所有10例患者經皮肝穿刺膽管成功后，導絲均順利通過膽管狹窄處并置入PPDX可降解支架，未出現并發癥。置入后48 h膽道造影表明所有支架的位置良好且狹窄已開始糾正。術后3個月隨訪，有3位患者出現短暫的膽管炎癥狀，表現為血清谷酰轉肽酶升高和發熱，經非手術治療后癥狀消失。作者認為這可能是支架降解產物移位排出所致，因為此時超聲隨訪已不見支架，但這一假說尚缺少證據。6個月隨訪所有支架都已降解消失。在中位隨訪期(16.5個月)內無需額外的微創治療，也沒有發現再狹窄和膽管樹擴張。初步的臨床應用表明經皮肝途徑置入可降解支架治療外科手術后膽管狹窄可行，有效且沒有發生嚴重并發癥，可降解支架提供給臨床除覆膜金屬支架外的另一種選擇。

二、可生物降解胰管支架的研究進展

2000年Parviainen等 ［13］報告使用混入硫酸鋇的粗0.4mm聚乳酸纖維制成的直徑3 mm的螺旋管狀可降解支架，研究不同的模擬膽胰液環境對支架降解的影響，結果發現，視體外孵育環境的不同，支架完全降解發生在24～52周。堿性環境和胰酶存在能加速支架降解，其降解速度是兩者之一單獨存在時的兩倍。硫酸鋇不影響支架的降解速度，支架在模擬胰液的環境中比膽汁中降解快。作者并嘗試將可降解支架置入兩位行胰十二指腸切除術中胰腺空腸吻合口處以預防胰腸吻合口漏及術后狹窄。結果兩位患者術后均未發生并發癥，其中男性患者術后第8周時X線透視發現支架消失，女性患者術后第12周和第16周尚可見支架殘留。作者認為術中胰腸吻合口置入可降解支架可行，但需要更多的臨床研究以證實其安全有效。

2008年Laukkarinen等 ［14］進一步觀察在大型實驗動物豬體內新型可生物降解，自膨脹，X線顯影胰管支架的降解狀況、通暢度和組織毒性等。芬蘭的生物材料公司生產的可降解支架壁厚度0.25 mm，長度20 mm，完全擴張后支架的外徑是3.5 mm。這種編織支架的徑向擴張力和目前商業可用的金屬支架相當。在體外的胰液降解實驗中，支架可保持徑向擴張力和結構至少2個月。作者采用開腹手術通過十二指腸切口將可降解支架送入胰管內，支架外露約5 mm。5只豬中有4只胰管內成功置入可降解支架，剩下的1只豬胰管支架置入時遠端偶然進入了胰腺實質。術后所有豬均存活良好，體重增加，無胰腺炎的癥狀。術后1個月腹部X線透視見5只豬胰管支架都在位，術后3個月所有支架透視下均消失。術后6個月開腹探查發現除進入胰腺實質的支架尚存外，其余支架已完全降解。所有實驗動物胰腺實質柔軟，胰管腔保持通暢。胰腺頭部置入支架處胰管輕度擴張，體尾部胰管無擴張。病理學檢查見置入支架的胰腺頭部組織炎癥反應輕微，與未置入支架的胰腺體尾部實質相比無顯著改變。作者指出，早期版本的可降解支架(多數是膽管支架)面臨的主要問題是徑向擴張力不足和支架降解時結塊堵塞管腔。徑向擴張力不足主要是支架的材料構造(編織或成網)引起的，支架結塊降解是由于支架材料而引起的，有些可降解支架材料中包含金屬絲。作者采用的支架降解時緩慢分解為小的聚乳酸纖維，這些小而薄且柔軟的片段隨著胰液流動而排出管道，不會因為堵塞而引起癥狀。術后3個月透視時已不見支架，但其徑向擴張力仍能保證支架降解片段順利隨著胰液而排出。對于臨床應用而言，支架降解時間定為3個月也許合適。許多臨床觀察發現對于胰管狹窄，支架支撐3個月時間足以達到治療效果，時間延長支架堵塞概率加大。視支架材料和孔徑的大小不同，臨床上支架堵塞通常發生于置入后3～6個月。作者認為這種新型可生物降解、自膨脹、編織胰管支架在豬體內的應用是安全的，期待能應用于人體。

2012年Cheon等 ［15］分別將10F新設計的聚氨酯支架和聚乙稀支架置入50例肝門部膽管狹窄患者，比較支架的移位率。Cotton-Leung Sof-flex聚氨酯支架由Cook公司設計，并贈送給作者研究。聚氨酯支架總的和遠端移位率小于聚乙稀支架，患者的性別、支架的長度、術前膽紅素水平和膽管狹窄類型不影響支架移位率，兩種支架的通暢時間相當。作者認為新型的聚氨酯支架由于柔軟、順應性好，支架移位率低于常規聚乙稀支架。

綜上所述，可生物降解支架的材料構造主要有兩種:一種為臨床上使用多年的可吸收縫線材料如聚乳酸或聚二惡烷酮單纖維編織而成的支架，預裝外鞘內，釋放后支架可自膨脹;另一種為聚乳酸和已內酯共聚物通過浸制法合成的可降解支架，其直徑固定。目前可降解膽管和胰管支架的研究以動物實驗為主，小部分已經應用于臨床治療。實驗結果表明，可降解支架生物相容性好，置入的膽道和胰管區域組織炎癥反應輕微。支架的通暢期能滿足臨床要求，支架的降解速度符合預期，在臨床有良好的應用前景。當前可降解支架面臨的主要問題是徑向擴張力不足和支架降解時結塊堵塞管腔。新型的形狀記憶聚氨酯高分子材料有望解決這些問題，成為醫用可降解膽胰管支架材料的主要研究方向。