急性胰腺炎胰腺微循環障礙的發生機制及治療

DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.05.019

作者單位: 100050北京，首都醫科大學附屬北京友誼醫院感染內科

通信作者:齊文杰，Email: qwj02@hotmail.com

急性胰腺炎(AP)是一種常見的需入院治療的急性胃腸道疾病。全球發病率可達13～45/100 000人，且發病率明顯呈升高趨勢 ［1-2］。國內一項對北京市8所綜合性醫院2006年至2010年5年內的2 461例胰腺炎病例進行回顧性研究，發現胰腺炎發病總人數逐年上升，其中，736例表現為重癥急性胰腺炎(SAP)，占29.9% ［3］。而SAP通常表現為持續性器官功能衰竭或死亡，常累及1個或多個器官，并伴有局部并發癥，病死率可高達36%～50%，當合并感染性壞死時，病死率則更高 ［4］。胰腺炎的發病機制尚未完全闡明，目前被充分認可的有4種機制，胰腺的自身消化、過度炎癥反應、胰腺微循環障礙以及腸道細菌易位 ［5］。隨著器官微循環的研究逐漸增多，胰腺微循環障礙在AP中的作用也越來越多地引起重視，研究表明胰腺微循環障礙在AP進展中起著極其重要的作用 ［6］，且不同病因對胰腺微循環障礙作用機制不同。本文就AP胰腺組織微循環障礙發生的機制及治療方法進行綜述。

一、胰腺微循環障礙機制

1.解剖因素:胰腺的解剖特征促使其易發生微循環障礙。胰腺頭部血供來源于胃十二指腸動脈和腸系膜上動脈的胰十二指腸前、后動脈弓，胰體部血供來自于脾動脈的胰背動脈和胰大動脈，通過胰橫動脈構成胰內動脈網 ［7］。胰腺小葉是胰腺微循環形態與功能的基本單位 ［8］，而胰腺小葉多由單獨的終末細動脈網供血，這種血管網的血供由內分泌部流向外分泌部，優先供應內分泌部，形成所謂的“腺泡門脈系統”。此外，胰腺的毛細血管網通透性更高、血液分流接近10%，造成了胰腺組織極易發生缺血性損傷的結構基礎 ［6］。

目前對人體胰腺微循環障礙知之甚少，多通過動物實驗等間接方法研究。外周胰腺小葉結構的壞死是缺血損傷的標志，還表現為血管壁壞死、白細胞滲出、局部出血和血管內微血栓的形成等。

2.神經支配的影響:胰腺的感覺神經興奮可調節胰腺血流和胰腺微循環充血。胰腺感覺神經可釋放多種神經遞質如P物質、降鈣素基因相關肽(calcitonin generelated peptide，CGRP)等，這些神經遞質可直接起到血管舒張神經肽作用導致局部血管舒張。此外，CGRP可與CGRP1和CGRP2受體結合，使細胞內cAMP增加，繼而激活蛋白激酶A、鉀離子通道開放，最終導致平滑肌細胞舒張，從而改善胰腺微循環進而起到保護胰腺作用。不僅如此，感覺神經的興奮可直接保護胰腺免受缺血-再灌注損傷，而切斷感覺神經時則可加重胰腺的缺血-再灌注損傷 ［9］。

胰腺感覺神經興奮還可使胰島素生長因子-1(insulinlike growth factor 1，IGF-1)產生增加并減少細胞凋亡 ［9］。對大鼠的研究證明IGF-1可減輕胰腺炎時的胰腺損傷，這種保護作用與抗炎因子IL-10的產生相關，而IL-10可抑制巨噬細胞和T細胞的活化，減少促炎性細胞因子的產生 ［10］，從而抑制AP時炎癥反應，改善胰腺微循環障礙。實驗還發現，給大鼠外源性生長激素(growth hormone，GH)可刺激感覺神經釋放IGF-1，并減輕急性胰腺損傷。其機制為顯著減輕胰腺水腫、降低血脂肪酶和TNF-α水平，改善胰腺血流;然而通過辣椒堿使感覺神經鈍化后則可完全逆轉GH在AP中的保護作用，因辣椒堿可通過刺激感覺神經顯著減少CGRP的釋放，導致炎癥細胞活化減少以及促炎因子減少。IL-1是對系統早期反應的產生和其他促炎因子瀑布反應的發生起關鍵作用的促炎因子 ［11］。有研究證明在壞死性胰腺炎中感覺神經興奮可降低血清中淀粉酶、脂肪酶活性，減少血清IL-1濃度，促進胰腺細胞DNA合成 ［12］。因此胰腺的感覺神經在AP時通過多種機制改善胰腺微循環障礙。

3.血流動力學的變化: Kotan等 ［13］發現在雨蛙素誘導的AP模型微觀流變學變化，血液學參數表現為廣泛的炎癥改變，且24 h內即出現白細胞和血小板升高，伴有輕微的血液濃縮。而胰腺微循環障礙與血流速度改變、紅細胞變形性受損及聚集相關。其中氧自由基損傷是導致紅細胞變形性能力逐漸降低的原因，也是引起細胞和組織損傷的關鍵環節。氧自由基損傷紅細胞途徑為通過脂質過氧化、蛋白巰基交叉耦聯損傷紅細胞膜和膜蛋白質，使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，形成Heinz小體。紅細胞對氧自由基損傷非常敏感，因為紅細胞中含大量可反應鐵，沒有細胞核，因此一旦發生細胞結構損傷不能修復 ［14］。

Berezina等 ［15］也發現在大鼠模型中紅細胞伸長指數顯著降低。受損的紅細胞變形能力可能被部分結扎腸系膜淋巴管所阻滯，表明腸系膜淋巴組織可能含有可引起細胞損傷的因子。此外，在炎癥反應過程中血管舒張物質一氧化氮(nitric oxide，NO)的作用不可忽視。在胰腺神經節中的神經細胞，胰腺內、外的神經末梢和血管內皮都可產生NO，而NO可改善紅細胞的變形能力。AP中血流動力學變化尚有爭議，未能完全澄清。胰腺炎時胰腺微循環病理生理學機制還需進一步的研究 ［13］。

4.炎癥因子釋放的影響: Zhang等 ［5］對AP過程中炎癥因子對微循環的影響機制進行總結，發現其機制主要包括3條途徑: (1)增加毛細血管通透性、降低血流速度(如細胞間黏附分子-1，ICAM-1) ; (2)促進動、靜脈收縮(如內皮素，ET) ; (3)促進血小板聚集和血栓形成(如血小板活化因子，PAF和血栓素A2，TAX2)。NO和前列腺素I2(PGI2)主要通過擴張血管、調整局部血流、抑制血小板聚集和白細胞黏附、清除氧自由基以及降低血液黏滯度等作用改善微循環障礙。然而大量的NO可導致血管麻痹性擴張及其他炎癥因子釋放，從而降低微循環血液灌注加重微循環障礙。

炎癥因子不僅是胰腺炎的始動因子，也是導致胰腺出血、壞死的關鍵因子，在導致重要器官如心臟、腦、肝臟、腎臟及肺損傷過程中均有重要作用。

5.胰蛋白酶與彈性蛋白酶: Keck等 ［16］認為，血漿中胰蛋白酶和彈性蛋白酶是導致血漿中黏附分子的釋放，從而導致白細胞和內皮細胞間相互作用(leukocyte-endothelial interaction，LEI)增加的獨立因素。通過體外細胞培養及活體大鼠的觀察，AP時中性粒細胞介導的組織損傷是通過白細胞間黏附分子(molecules on leukocytes，MAC-1)與ICAM-1的相互作用導致的微循環功能的嚴重障礙。

AP時當胰蛋白酶和彈性蛋白酶特征性升高時MAC-1 和ICAM-1表達量最高，而分別加入兩種蛋白酶阻滯劑時則顯著降低MAC-1和ICAM-1的表達。AP時的活體顯微鏡觀察見功能血管密度顯著降低，給予上述蛋白酶阻滯劑后則顯著減輕這種作用。但單獨給予胰蛋白酶或彈性蛋白酶時仍可增加活體細胞間相互作用，降低胰腺血液灌注。

因此，胰蛋白酶和彈性蛋白酶均可上調白細胞和內皮細胞分泌的黏附分子濃度，增加細胞間相互作用，減少胰腺血液灌注。在活體大鼠中也可誘導出現上述表現，并可為其酶抑制劑所消除。故表明實驗性AP時循環中的胰蛋白酶和彈性蛋白酶可促進胰腺微循環障礙。不僅如此，Sha等 ［17］認為，胰腺組織中蛋白酶的釋放導致胰腺組織出血、壞死，通過血管漏出進入血液循環后是導致患者早期發生微循環障礙的重要原因，對SAP時MODS發生也起著非常重要作用。

6.P物質及其受體: Ito等 ［18］以雨蛙素誘導大鼠胰腺炎模型研究了P物質在胰腺炎微循環障礙中的作用。研究發現胰腺的感覺神經纖維分布于腺泡附近，P物質受體亦表達于腺泡細胞，且雨蛙素誘導大鼠胰腺炎后，胰腺組織中P物質水平升高，胰腺血管血漿漏出增加;給予P物質拮抗劑后可降低血管通透性以及組織間隙，而給予外源性P物質后則可增加微血管通透性、加重胰腺水腫。P物質還可通過激活NK-1受體導致中性粒細胞聚集。另外NK-1受體阻滯可減輕血漿滲出、組織間質水腫、降低血淀粉酶水平、減輕實質組織損傷。

此外，研究還發現，中性粒細胞黏附與血管壁在早期血管通透性增加中所起作用極小，而P物質則在胰腺微循環障礙早期發揮著使動作用。其他血管活性物質如緩激肽、組胺、內皮素、NO等也在胰腺微循環障礙中發揮重要作用。故如果可在胰腺炎早期應用特異性的P物質拮抗劑類似藥物可能大大減輕胰腺實質的水腫、改善胰腺微循環。

7.腎素-血管緊張素系統(RAS)與胰腺微循環障礙:早在1991年Chappell等人就已提出犬類的胰腺中存在其固有(局部)的RAS系統。隨后1997、1998年Leung等人進一步通過免疫組織化學方法發現血管緊張素Ⅱ(AngiotenisnⅡ，Ang Ⅱ)及其兩種受體AT1和AT2在嚙齒類動物胰腺中分別表達于血管內皮細胞及導管系統的上皮細胞中。胰腺局部RAS系統可能在胰腺微循環、導管分泌的調節中起著重要作用。Leung等 ［19］通過免疫印跡法、半定量逆轉錄PCR技術及免疫組化技術，對胰腺炎模型大鼠胰腺局部RAS系統中的腎素、血管緊張素原等進行檢測，發現大鼠胰腺炎時，胰腺局部RAS系統激活，其主要組成部分血管緊張素原表達增加，AT1、AT2受體均顯著上調，以后者明顯，而后作用于胰腺局部微循環，使得胰腺發生慢性缺血、組織損傷，從而導致胰腺炎。

此外，馮加銳等 ［20］通過動物實驗研究纈沙坦對SAP胰腺微循環作用及機制，發現SAP時胰腺組織中AngⅡ明顯增加，而纈沙坦可通過特異性抑制AT1降低AngⅡ水平，從而有效阻斷RAS通路，進而減少丙二醛(MDA)的含量，降低髓過氧化物酶(MPO)活性，控制白細胞在炎癥區域的聚集，從而減輕胰腺微循環障礙和炎性反應，對胰腺炎有治療及保護作用。然而，Bostanci等 ［21］通過研究AT2受體阻滯劑坎地沙坦酯對大鼠急性壞死性胰腺炎(ANP)微循環的調節作用得出結論，早期應用坎地沙坦酯可以有效改善ANP大鼠胰腺微循環障礙，而AT2通路在炎癥因子調節、組織損傷及壞死中可能起著重要作用。

8.高脂血癥與胰腺微循環障礙:高脂血癥性胰腺炎(hyperlipidemic pancreatitis，HLP)是指由高脂血癥引起的胰腺炎，HLP的發生與血清三酰甘油(TG)濃度顯著升高密切相關，而與血清膽固醇濃度升高無關，故HLP又稱為高三酰甘油血癥性胰腺炎。高TG血癥導致胰腺炎的機制目前有3種學說，TG分解產物對腺泡的直接損傷、胰蛋白酶元激活加速、胰腺微循環障礙。高濃度的游離脂肪酸(FFA)可引起胰腺毛細血管的內皮細胞損傷，高TG血癥可使血液黏稠度增高，血流動力學異常，重者形成微血栓，最終導致胰腺組織缺血、壞死 ［22］。張帆等 ［23］對143例AP患者進行研究，將患者按臨床表現分為輕型急性胰腺炎(MAP)和SAP，再將MAP、SAP患者按病因分為脂源性胰腺炎與非脂源性胰腺炎。通過對其全血(高切)黏度、全血(低切)黏度、CRP、并發癥、器官功能障礙情況等指標進行分析，從而探討高脂血癥與MAP 和SAP的關系。結果表明，非脂源性AP患者的TG、全血高切黏度、全血低切黏度、CRP、O 2、BUN、WBC、Glasgow評分、APACHEⅡ評分等指標均低于脂源性AP患者，差異均有統計學意義;脂源性AP組臟器功能障礙、并發癥發生率較非脂源性組高;部分脂源性AP患者接受了透析治療，通過血液凈化(血脂吸附與血液濾過)、輔以降脂藥、強化胰島素等手段后，改善了胰腺微循環和胰腺缺血，治療前后Glasgow評分、APACHEⅡ評分差異具有統計學意義。

血漿TG水平的高低和胰腺微循環障礙與AP病變嚴重程度密切相關，高TG血癥可引起胰腺腺泡損傷及血循環障礙。降低血脂至安全水平可以及時改善紅細胞的變形性和聚集性，調節內皮舒張因子和收縮因子間的平衡，降低血小板聚集，改善全身血液循環和供氧情況，使胰腺病變趨于好轉。微循環障礙是AP尤其是SAP重要的發病和惡化因素，降血脂及改善微循環是臨床治療AP重要方法。而HLP時改善微循環治療的最佳時間窗和最佳治療時間，仍待進一步研究 ［24］。

9.酒精與胰腺微循環障礙: 1995年Foitzik等人發現酒精可引起胰腺組織缺氧，從而導致胰腺損傷發生胰腺炎 ［19］。酒精性胰腺炎是歐美國家胰腺炎發病的主要病因之一。5%的酗酒者發展為AP，其發病機制尚不清楚，而微循環紊亂似乎起著重要作用。Schneider等 ［25］通過靜脈和胃管兩種方式給大鼠推注乙醇，使得其血清中乙醇濃度維持在1.5%～2.5%之間，而后分別于3、6、12、24 h對其胰腺微循環、血清酶及形態學損傷進行評價。結果表明乙醇并不直接導致大鼠胰腺炎，但可影響胰腺組織微循環，導致胰腺血流灌注降低，白細胞、紅細胞流速均降低，同時白細胞黏附于血管，內皮細胞增加。然而，靜脈白細胞流速在12～24 h后趨于正常，但毛細血管中紅細胞流速仍繼續降低。這種現象可能與胰腺動靜脈短路的開放有關。Grauvogel等 ［26］的研究顯示，乙醇確是急性酒精性胰腺炎的誘因，而慢性酒精攝入則可使胰腺內皮細胞更易活化、炎癥瀑布或反應更易發生。而長期乙醇的攝入導致胰腺損傷的始動機制為缺血再灌注機制。總之，在酒精性胰腺炎發生過程中，胰腺微循環障礙也起著重要的作用。

10.腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome，ACS)與胰腺微循環障礙: ACS是AP一種致命的并發癥，Sandra van Brunschot等人通過文獻檢索及既往7項研究共納入271例AP患者進行分析。其中ACS并發癥發生率38%，合并ACS者病死率可高達17%～90% ［27］。胰腺為腹膜后位器官，SAP時胰腺發生炎癥反應、組織水腫、增大、后腹膜積液，隨著病情進展，炎癥擴展至腸系膜及整個后腹膜腔，同時可能發生胰腺組織及腸系膜壞死、腹水發生乃至腹腔各臟器的水腫，從而使得腹腔內容物體積增加，進一步導致腹膜腔壓力增加，進而發展成為ACS ［28］。腹內壓的升高導致包括胰腺在內腹腔各臟器灌注減低、微循環障礙 ［29］。即胰腺炎時因炎癥反應、血管壁通透性增加等發生微循障礙，而后炎癥反應擴展至腹腔臟器并發生水腫、壞死等，從而導致ACS，而ACS時胰腺微循環障礙進一步加重，形成惡性循環。

二、胰腺微循環障礙的治療方法

目前AP主要治療方法多圍繞抑制胰酶分泌、抑制已分泌的胰酶活性、液體復蘇、改善微循環、及早發現器官功能障礙并予以相應支持治療等措施展開。目前有研究證明適時、適量、適當種類的液體復蘇 ［30］，低分子肝素 ［31］，各種炎癥因子拮抗劑以及中藥制劑如丹參 ［32］、黃芩 ［33］等對SAP時器官微循環障礙均有明顯改善作用，但其對胰腺組織微循環的作用尚不明朗，需待進一步研究。目前已明確的改善胰腺組織微循環障礙主要方法如下。

1.多巴胺: Zhang等 ［34］通過大鼠ANP模型研究小劑量多巴胺對胰腺微循環障礙的作用。造模后實驗組給予小劑量多巴胺(5 μg·kg －1·min －1)靜脈注射，24 h后檢測兩組血漿中IL-6、TNF-α水平。結果顯示多巴胺治療組血清中IL-6、TNF-α水平顯著降低，差異具有統計學意義。而IL-6、TNF-α水平在ANP胰腺微循環障礙過程中起重要作用。此外，多巴胺治療組組織病理學評分亦較對照組明顯降低，具有統計學意義。

總之，微循環障礙在ANP進展中起著重要作用，早期應用小劑量多巴胺對改善胰腺微循環障礙有效。但胰腺局部血流情況的監測仍需進一步研究。

2.N-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine，NAC) : Du等 ［35］為研究NAC在胰腺微血管灌注中的保護作用，將大鼠分為正常對照組、ANP組(以逆行胰膽管注射3%牛磺膽酸鈉誘導大鼠模型)、NAC治療組。NAC治療組分別于誘導ANP 2 h前和30 min后予靜脈NAC治療，通過激光多普勒血流儀測定胰腺血管灌注，并留取胰腺組織病理進行比較。結果顯示NAC治療組的血管灌注較正常組稍有減輕，但較ANP組顯著增加。而組織學檢測發現胰腺組織水腫、炎癥滲出、出血、壞死均顯著減輕。因此NAC能夠改善胰腺微血管灌注、減輕牛磺膽酸鈉誘導的ANP。NAC有可能成為阻止ANP進展的重要治療方法。

3.硬膜外麻醉(epidural anaesthesia，EA) : Demirag等 ［36］研究EA對胰腺微循環障礙的作用。通過以胰膽管注射牛磺膽酸鈉誘導大鼠AP模型，實驗組于大鼠T7-T9椎間隙以布比卡因進行硬膜外麻醉，并通過激光多普勒血流儀觀察大鼠胰腺微循環變化。得出結論，AP時胰腺出現明顯微循環障礙，伴有代謝性的酸中毒及組織壞死。而EA可部分修復胰腺微循環血流并阻止胰腺組織壞死及其他系統并發癥。故推斷EA可作為阻止水腫型胰腺炎進展為壞死性胰腺炎的治療方案之一。

4.高壓氧治療:胰腺微循環障礙時可導致胰腺組織缺血、缺氧表現，高壓氧治療能迅速提高血氧含量、促進氧氣彌散、改善組織氧合，臨床上已有應用。動物實驗也表明高壓氧治療可顯著減輕ANP大鼠組織學病變，減輕胰腺組織的出血、壞死，減少炎癥介質釋放，提高動物存活率等作用。臨床應用方案有待進一步探討 ［37］。

綜上所述，胰腺炎作為常見的消化系統危重疾病之一，因其發病率高、易合并器官功能障礙等原因受到極大重視，但目前其病因、發病機制尚未完全闡明。隨著研究的深入從微循環角度探索其發病機制成為近年研究熱點之一。目前已明確神經支配、炎癥介質釋放、血流動力學改變、胰腺局部RAS等在胰腺組織微循環障礙發生、發展過程中有著重要作用。胰腺微循環障礙既是胰腺炎發生的始動因素，又是AP發展和損傷的原因，其分子學機制尚未闡明，需更多、更深入的研究。