苦參素注射液對防治支氣管結核再狹窄影響的初探

苦參素注射液對防治支氣管結核再狹窄影響的初探

崔會芳吳粹華陳旭君黃文僑吳奕群

黃溢華舒逸盧曄

作者單位： 361100 廈門，福建中醫藥大學附屬廈門第三醫院呼吸二科

【關鍵詞】苦參素注射液；支氣管結核；介入治療；再狹窄

針對支氣管結核治療，目前國內外常用的氣管鏡介入治療技術有球囊擴張、電燒灼、氬等離子凝固術、低溫等離子射頻術、可回收支架的置入、軟硬鏡下熱活檢及活檢純粹機械切除等。但有研究表明上述一系列治療方法會或輕或重地對支氣管黏膜、黏膜下肌層和軟骨層產生破壞，且可引起肉芽組織過度增生，從而導致術后管腔再狹窄發生率在10%～50%[1]。本研究旨在探討局部應用苦參素注射液對防治支氣管結核介入治療后再狹窄影響的作用，現結合19例臨床患者的資料報道如下。

資料與方法

一、一般資料

收集福建中醫藥大學附屬廈門第三醫院呼吸二科2013年10月至2014年11月19例住院患者臨床資料，綜合病史、癥狀與體征及胸部高分辨CT(HRCT)、痰找結核桿菌和痰結核菌快速培養、支氣管鏡檢查等結果，均符合支氣管結核的診斷標準[2]。其中男性3例，女性16例，年齡18～49歲，支氣管鏡下依照現行分型標準[3]，炎癥浸潤型5例、潰瘍壞死型3例、肉芽增殖型4例、瘢痕狹窄型6例、管壁軟化型1例。

二、主要設備及藥物

日本奧林巴斯XT40型纖維支氣管鏡一臺(外徑6.2 mm、工作通道3.2 mm)，日本奧林巴斯XP60型纖維超細支氣管鏡一臺(外徑2.8 mm，工作通道1.2 mm)，德國愛爾博公司冷凍治療機一臺，德國愛爾博公司氬氣刀、針形切開刀各一臺，美國波士頓科學公司球囊擴張導管(型號：5833型、5835型)，南京微創公司生產WP-18/600型一次性噴灑管，正大天晴公司提供苦參素注射液600 mg/支(批號：國藥準字H20057480)。

三、操作方法

所有患者簽署知情同意書，術前采用胸部HRCT、治療型支氣管鏡和超細支氣管鏡等綜合評估，初步根據以何種支氣管結核為主要表現，予以正確分型，同時關注以下幾點：①了解該患者是否存在中央氣道及多葉多段或有無雙肺的支氣管結核，若有則以其主要表現為其歸類，這樣部分患者可能同時存在二種或二種以上的臨床分型；②原則上以中央氣道或重要部位諸如氣管膜部、隆突等作為介入治療首選目標；③狹窄長度以超細支氣管鏡鏡下精確測量為準，截面積則通過Digimizer軟件以在氣管鏡下距離狹窄開口處約1 cm適時測量為準。在依照各種分型的不同而采取相應序貫多種介入聯合治療方法之后[4-5]，采用南京微創公司的一次性內鏡噴灑管噴灑苦參素(濃度分別為600 mg/ml和1 200 mg/ml)。對炎癥水腫、潰瘍壞死嚴重，局部肉芽組織增生明顯、瘢痕狹窄嚴重者，且狹窄長度≥2 cm或截面積≤正常截面積50%即選擇高濃度(1 200 mg/ml)苦參素，反之選擇低濃度苦參素(600 mg/ml)。術后7 d復查氣管鏡，以動態觀察病變局部經處理后的消長情況，視情形每周噴灑藥物一次，累計2～4次?？傮w隨訪時間3個月，期間主要觀察患者咳嗽、咳痰或痰血、呼吸困難變化情況，和有無新的結核病灶出現等。所有患者均在鎮靜支氣管鏡技術下進行上述檢查與介入治療[6]，鎮靜支氣管鏡技術的實施則由專門麻醉醫師完成，以充分保證患者術中的安全。

四、療效判定方法

因國內外目前無該項技術臨床療效的判定標準，對于臨床癥狀與生活質量評判則參考美國醫學研究會呼吸困難指數等級標準[7]：以治療后1～2周呼吸困難指數降級為有效，余為無效(0級：劇烈活動；Ⅰ級：爬坡；Ⅱ級：平地走路；Ⅲ級：100 m；Ⅳ級：室內；Ⅴ級：休息)。6 min步行距離(6MWT)檢測參照文獻[8]的標準，提高70 m以上為有效，余為無效。狹窄長度及狹窄部位程度改善，均以治療前病變狹窄長度及截面積為基準，治療后狹窄長度縮短和截面積增加即為有效，余為無效。

結果

19例患者中，炎癥浸潤型4例有效，潰瘍壞死型2例有效，肉芽增殖型3例有效，瘢痕狹窄型4例有效，管腔軟化型0例有效，總有效率為68.4%(13/17)。其中活動期支氣管結核(炎癥浸潤型、潰瘍壞死型、肉芽增殖型)有效率達75%(9/12)，靜止期支氣管結核(瘢痕狹窄型、管壁軟化型)有效率則為57.1%(4/7)。

討論

眾所周知，支氣管結核以及非特異性感染、氣管插管、氣管切開、氣道支架的置入等都可能導致氣管黏膜受損，研究表明上述因素可以觸發一系列炎性級聯反應，導致轉化生長因子β釋放，進而激活氣道成纖維細胞，造成膠原蛋白和細胞外基質合成增加，上述一系列異常的、過度的、失控的纖維修復性反應，將引發病灶部位肉芽組織增生，因此導致氣道瘢痕狹窄形成[9]。如能扼制介入治療之后上述調節傷口愈合的關鍵性不利因素，則有可能阻斷纖維組織過度增生，抑制氣道瘢痕再狹窄的發生[10]。

近年來在防治氣管支氣管再狹窄方面，國內外已有諸如激素、細胞毒性藥物、瘢痕抑制劑等多種藥物對氣管內肉芽組織增生抑制作用影響的基礎與臨床研究[11-14]，但其臨床療效各家報道不一。因此，尋找到新的對抑制瘢痕療效確切且副作用小的藥物，仍是值得深入探討的課題?？鄥⑺厥且环N含有苦參次堿15酮基本結構的化合物，國內外大量研究證實了其對抑制皮膚組織增生性瘢痕有著良好的療效[15-17]。其機制是通過對轉化因子β信號轉導通路抑制，減少Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原合成，并且具有濃度依賴性及時間依賴性，在48 h以內上述作用較強[18-19]。Dohar等[20]建立家兔聲門下狹窄的動物模型試驗，發現氣道瘢痕的病理學特點與皮膚的增生性瘢痕極為相似，均是以成纖維細胞過度增生和細胞外基質的過度聚集為特征。因此推測，苦參素注射液可能對抑制氣道瘢痕增生，降低氣道再狹窄發生率，從而延長氣道通暢時間具有功效。

本研究表明苦參素對防治炎癥浸潤型、潰瘍壞死型、肉芽增殖型支氣管結核瘢痕狹窄的有效率較高達75%，這提示早期診斷、早期干預可能是防治支氣管結核再狹窄最為有效的手段。對于已形成瘢痕狹窄的支氣管結核6例患者，其中的4例顯示有效，筆者分析可能為經球囊擴張或保護性針式電切開后新鮮的破裂口，亦同樣屬于早期炎癥損傷期，因此顯示出一定的療效。而對于1例管壁軟化型，由于其氣管管壁已經徹底失去了支撐作用，因此，即便局部噴灑苦參素也是難以奏效的。Branski等[21]研究表明，損傷愈合的急性期(2～3 d)是至關重要的，此時炎性細胞和成纖維細胞開始合成細胞外基質成分，此時干預效果明顯，而損傷4 d后干預則效果甚小。Branski的研究結果亦充分支持苦參素注射液在防治活動期肺結核氣管再狹窄方面較靜止期為好的事實，并進一步提示早期診斷、早期綜合治療的重要性。

總之，在支氣管結核狹窄介入治療后或維持中，尋找新的具有抑制瘢痕增生性的藥物，可能是減少或終止介入治療后氣管發生再狹窄的一個研究方向。本研究結果初步提示苦參素注射液在氣管內局部應用可能具有較高的防治效果，尤其是在活動期支氣管結核方面其療效可能更為顯著。

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(本文編輯：王亞南)

崔會芳，吳粹華，陳旭君，等. 苦參素注射液對防治支氣管結核再狹窄影響的初探[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(4)： 448-449.

·短篇論著·

收稿日期：(2014-11-17)

文獻標識碼：中圖法分類號： R562 B

通訊作者：盧曄，Email：XMSYLY@163.com

基金項目：福建省衛生廳醫學創新科研基金課題(wzhw201307)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.009