埃茲蛋白-根蛋白-膜突蛋白與呼吸系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究進(jìn)展

埃茲蛋白-根蛋白-膜突蛋白與呼吸系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究進(jìn)展

趙妍孫耕耘尤青海

作者單位： 230022 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】埃茲蛋白-根蛋白-膜突蛋白；上皮細(xì)胞；內(nèi)皮細(xì)胞；急性呼吸窘迫綜合征；支氣管肺癌；肺纖維化

埃茲蛋白-根蛋白-膜突蛋白(ezrin-radixin-moesin, ERM)是真核細(xì)胞內(nèi)廣泛表達(dá)的一種細(xì)胞骨架結(jié)合蛋白，可連接膜蛋白和肌動蛋白，參與細(xì)胞極性、形態(tài)維持、粘附、浸潤、遷移及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程[1-4]。ERM蛋白對調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動如細(xì)胞生長、凋亡、運(yùn)動等起重要作用，并在呼吸系統(tǒng)疾病中與急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、肺纖維化、肺癌等有著密切聯(lián)系。因此，研究ERM蛋白的功能及相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有著深遠(yuǎn)意義。現(xiàn)從細(xì)胞和組織水平分別介紹ERM蛋白與呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病的研究進(jìn)展。

一、ERM蛋白

ERM蛋白家族是由結(jié)構(gòu)上緊密相關(guān)的埃茲蛋白、根蛋白、膜突蛋白組成，每種蛋白均由高度同源的N端、中間的alpha-螺旋和帶有高電荷的C端構(gòu)成。ERM三種蛋白的N末端在一級結(jié)構(gòu)上80%同源，稱為FERM(four-point-one-ERM)。Moleirinho等[3]研究發(fā)現(xiàn)目前已知的含F(xiàn)ERM結(jié)構(gòu)的蛋白共分為三類：①Talins(踝蛋白)和Kindlins；②ERM蛋白、GEFs(鳥嘌呤核苷酸交換因子)、激酶和磷酸酶；③肌球蛋白和KRITS(Krev相關(guān)阻遏蛋白)。對Moesin等蛋白的 FERM區(qū)域分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)FERM為大約300個(gè)氨基酸構(gòu)成的富半胱氨酸的疏水區(qū)域，有F1、F2和F3三個(gè)結(jié)構(gòu)域，三個(gè)結(jié)構(gòu)域相互作用，在空間構(gòu)象上形成一個(gè)類似球形的三葉草形狀，ERM蛋白可通過FERM區(qū)域與跨膜蛋白、腳手架蛋白和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等不同類型的蛋白相互作用[1-3]。ERM蛋白C末端約34個(gè)氨基酸序列可與肌動蛋白相結(jié)合，因此，它通過連接膜蛋白和肌動蛋白而起橋梁作用，參與細(xì)胞形態(tài)維持、粘附、浸潤、遷移等細(xì)胞生命活動。

雖然ERM三種蛋白在細(xì)胞內(nèi)共存、活化方式及胞內(nèi)定位高度相似，但它們?nèi)员憩F(xiàn)出不同的細(xì)胞和組織特異性[2]。Ezrin主要分布在胃腸道、肺臟和腎臟，Moesin分布在肺臟和脾臟，Radixin主要分布在肝臟。在不同細(xì)胞中三種蛋白表達(dá)量也存在差異：Ezrin主要表達(dá)于上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞，Moesin在內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，Radixin主要在肝細(xì)胞表達(dá)。

ERM蛋白主要分布在富肌動蛋白的細(xì)胞膜表面結(jié)構(gòu)，如微絨毛、絲狀偽足、膜皺褶等，其特殊的分布與其功能的發(fā)揮相一致。應(yīng)用反義寡核苷酸抑制ERM蛋白表達(dá)可明顯破壞上皮細(xì)胞微絨毛結(jié)構(gòu)，削弱細(xì)胞-細(xì)胞粘附、細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)粘附，細(xì)胞極性消失，而過度表達(dá)ERM蛋白可顯著增強(qiáng)細(xì)胞粘附和細(xì)胞形態(tài)維持[2-4]；表明ERM蛋白可能通過與肌動蛋白和膜蛋白結(jié)合參與皮質(zhì)肌動蛋白重組。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ERM蛋白在內(nèi)皮屏障和上皮屏障功能機(jī)制的調(diào)控中起重要作用，這與它參與細(xì)胞骨架重排密不可分；此外，最近報(bào)道ERM蛋白在腫瘤的發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中也扮演著重要角色[4-9]。

二、ERM相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

ERM蛋白與膜蛋白或肌動蛋白結(jié)合不僅僅限于結(jié)構(gòu)上，而且表現(xiàn)在功能上，即ERM蛋白通過與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用激活相應(yīng)效應(yīng)分子如蛋白的磷酸化從而發(fā)揮不同的生物學(xué)功能。在非活化狀態(tài)下，ERM蛋白通過N端和C端首尾相連覆蓋膜蛋白和肌動蛋白結(jié)合位點(diǎn)。ERM蛋白的活化大多是通過C端蘇氨酸(Ezrin Thr567、Moesin Thr558、Radixin Thr564)磷酸化[9-10]，也可發(fā)生酪氨酸(如Ezrin T567或Y447)磷酸化[11-12]，因此，它們作為絲/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶的底物而被磷酸化，如PKC-α磷酸化Ezrin Thr567位點(diǎn)，PKC-θ磷酸化Moesin Thr558位點(diǎn)，Rho激酶磷酸化ERM蛋白。此外，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)PIP2(磷脂酰肌醇二磷酸)濃度較高時(shí)，ERM蛋白與PIP2直接結(jié)合是磷酸化蘇氨酸相關(guān)位點(diǎn)的另一種方式。ERM蛋白無論以何種形式磷酸化，最終均發(fā)生構(gòu)象改變，分子內(nèi)首尾斷開，暴露出膜蛋白和肌動蛋白結(jié)合位點(diǎn)，從而連接膜蛋白和肌動蛋白而起橋梁作用。

當(dāng)外來刺激激活Rho GTP，PIP2產(chǎn)生增加時(shí)，PIP2結(jié)合到ERM蛋白的N端而活化，活化后的ERM蛋白N端與Rho GDI(Rho GDP的解離抑制因子)結(jié)合，解離出Rho GDP，后者轉(zhuǎn)變成Rho GTP，從而形成級聯(lián)放大反應(yīng)。因此，ERM蛋白可作為Rho GTP的上游和下游活化因子，通過募集Rho家族的正負(fù)調(diào)節(jié)因子在Rho GTP的活化中起關(guān)鍵作用，這一調(diào)節(jié)機(jī)制在惡性腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移過程中表現(xiàn)尤為突出。Rho GTP過度表達(dá)可使腫瘤細(xì)胞獲得持續(xù)增殖、逃逸凋亡、發(fā)生侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力，人類許多系統(tǒng)的腫瘤組織均檢測到Rho GTP(尤其是Rho A和Rac1)的過度表達(dá)，對發(fā)生轉(zhuǎn)移的骨肉瘤組織標(biāo)本檢測發(fā)現(xiàn)Ezrin呈高表達(dá)，伴隨Rac1和Rho A表達(dá)上調(diào)，而沉默Ezrin表達(dá)可抑制Rho GTP表達(dá)，提示腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移可能是通過Ezrin/Rho GTP途徑實(shí)現(xiàn)的[5]；下調(diào)Radixin在前列腺癌細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)Rac1的活性而增加細(xì)胞-細(xì)胞粘附和抑制細(xì)胞遷移[4]。以上表明ERM蛋白參與細(xì)胞極性和遷移的調(diào)控。

最近研究發(fā)現(xiàn)：Ezrin可與PKA的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合參與cAMP/PKA這一經(jīng)典途徑[13]。此外，ERM蛋白在Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中起負(fù)調(diào)控作用[14]，表明ERM蛋白通過與不同信號分子相互作用調(diào)控著細(xì)胞生長、增殖、凋亡等細(xì)胞的多種生命活動。

三、ERM蛋白在呼吸道相關(guān)細(xì)胞中的作用

1. ERM蛋白與肺血管內(nèi)皮細(xì)胞： 在呼吸道炎癥反應(yīng)過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞是炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α(tumonr necrosis factor-α, TNF-α)、脂多糖、凝血酶等主要損傷的靶細(xì)胞。肺血管內(nèi)皮屏障功能受損引起內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高、肺通氣/血流灌注比例失調(diào)，最終導(dǎo)致肺水腫和呼吸衰竭。大量研究表明細(xì)胞骨架重排和解聚與內(nèi)皮細(xì)胞收縮性密切相關(guān)，在維持血管通透性方面起重要作用。ERM蛋白作為細(xì)胞骨架結(jié)合蛋白，將膜蛋白和肌動蛋白緊密連接，對細(xì)胞骨架重排起調(diào)控作用，因此，研究ERM蛋白在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中的功能十分必要。

應(yīng)用TNF-α刺激人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高過程中，觀察到磷酸化ERM蛋白(p-ERM)表達(dá)上調(diào)且向胞膜側(cè)聚集，伴隨細(xì)胞骨架聚集，P38-MAPK、PKC、PI4P5K參與此過程調(diào)節(jié)，下調(diào)ERM三種蛋白表達(dá)可明顯降低內(nèi)皮細(xì)胞通透性[15]。 Rac GTP活化被認(rèn)為是增強(qiáng)內(nèi)皮屏障功能的正調(diào)節(jié)因子，對肺內(nèi)皮屏障功能保護(hù)機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，p-ERM和Rac1表達(dá)上調(diào)，沉默ERM蛋白可明顯抑制Rac1活化，顯著削弱內(nèi)皮屏障功能[16]；進(jìn)一步對炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞肌動蛋白骨架變化的調(diào)控研究發(fā)現(xiàn)，p-ERM表達(dá)上調(diào)且此過程受PKC調(diào)控，分別沉默Moesin和ERM均可明顯抑制細(xì)胞骨架聚集，使內(nèi)皮細(xì)胞通透性顯著降低，沉默Radixin效應(yīng)則相反[17]。以上表明ERM三種蛋白在內(nèi)皮屏障功能機(jī)制的調(diào)控中存在差異，ERM蛋白對于維持肺血管內(nèi)皮屏障功能起重要作用。

2. ERM蛋白和肺泡上皮細(xì)胞: 上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化是肺泡上皮細(xì)胞損傷后修復(fù)的適應(yīng)性反應(yīng)，ERM蛋白作為細(xì)胞骨架結(jié)合蛋白，參與肺泡上皮細(xì)胞損傷和修復(fù)過程的調(diào)控。ERM蛋白主要集中在上皮細(xì)胞富肌動蛋白的頂端膜區(qū)域，其特殊分布與其功能的發(fā)揮相一致。在炎癥因子刺激人A549細(xì)胞發(fā)生上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中，觀察到p-ERM表達(dá)增多且主要分布在細(xì)胞周邊，與重排后的細(xì)胞骨架分布一致，提示ERM蛋白可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架重排參與上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程。當(dāng)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)接觸時(shí)，細(xì)胞發(fā)生延伸和遷移，而細(xì)胞粘附是細(xì)胞延伸和遷移的先決條件，Rap是參與調(diào)控細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)粘附和延伸的一種小分子G蛋白。Ezrin在人A549細(xì)胞主要參與Rap-1誘導(dǎo)的細(xì)胞延伸，沉默Ezrin可明顯抑制Rap-1導(dǎo)致的細(xì)胞延伸，Radixin和Moesin卻無類似作用，表明Ezrin可能通過調(diào)控Rap-1導(dǎo)致細(xì)胞延伸起到參與細(xì)胞浸潤和遷移的作用，這也為尋找抗腫瘤靶點(diǎn)提供了重要線索。

四、ERM蛋白與呼吸系統(tǒng)疾病

1. ERM與ARDS： 肺微血管通透性增高是ARDS發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，各種因素導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能受損，都將引起肺微血管通透性增高，使富含大量蛋白質(zhì)的液體滲入肺泡腔，最終導(dǎo)致肺水腫和難治性低氧血癥，因此，ARDS血管外肺水含量增加與肺血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障破壞密切相關(guān)。進(jìn)一步對ARDS發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞骨架重排在細(xì)胞收縮過程中起關(guān)鍵作用，而ERM蛋白作為細(xì)胞骨架結(jié)合蛋白，通過調(diào)控細(xì)胞骨架的重排影響著肺血管內(nèi)皮屏障功能的發(fā)揮。

應(yīng)用凝血酶體外復(fù)制人肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高模型，觀察到p-ERM明顯增加，伴隨細(xì)胞骨架重排，內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高，而肝素干預(yù)后可明顯抑制p-ERM表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞單層通透性顯著降低。炎癥反應(yīng)是ARDS本質(zhì)，如上所述[15-17]，多種炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)的肺血管內(nèi)皮通透性增高過程中，均觀察到p-ERM表達(dá)上調(diào)和細(xì)胞骨架聚集，而沉默ERM蛋白后細(xì)胞骨架未發(fā)生聚集，內(nèi)皮細(xì)胞通透性也顯著降低，提示ERM蛋白在調(diào)控肺血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性方面至關(guān)重要，對進(jìn)一步探討ARDS的發(fā)生機(jī)制有深遠(yuǎn)影響。

2. ERM與肺癌: 近年來發(fā)現(xiàn)Ezrin與腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，Ezrin在胞內(nèi)表達(dá)和分布的異常是肺癌轉(zhuǎn)移的特征。對Ezrin表達(dá)異常在肺癌浸潤和轉(zhuǎn)移中的作用，目前有兩種觀點(diǎn)：一種是Ezrin低表達(dá)促使肺癌浸潤和轉(zhuǎn)移；生理狀態(tài)下，Ezrin起到維持細(xì)胞極性、細(xì)胞運(yùn)動、細(xì)胞-細(xì)胞粘附和細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)粘附等作用。Ezrin表達(dá)下調(diào)可破壞微絨毛結(jié)構(gòu)、削弱細(xì)胞粘附，使細(xì)胞移動和遷移能力相應(yīng)增強(qiáng)。比較肺癌和正常人肺組織Ezrin的表達(dá)變化，觀察到癌細(xì)胞內(nèi)Ezrin表達(dá)下降與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，而與肺癌的大小、病理類型、組織分化程度無關(guān)；另一種觀點(diǎn)認(rèn)為Ezrin高表達(dá)是肺癌轉(zhuǎn)移的促進(jìn)因素，研究發(fā)現(xiàn)檢測Ezrin在肺癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶表達(dá)均明顯增加，沉默Ezrin可通過增加E-鈣粘蛋白等粘附分子的表達(dá)顯著降低癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力。對4種具有不同轉(zhuǎn)移潛能的人肺癌細(xì)胞系研究發(fā)現(xiàn)，Ezrin mRNA和蛋白表達(dá)水平與肺癌的轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)，并觀察到轉(zhuǎn)移潛能高的癌細(xì)胞伴有肌動蛋白多聚體和微絲結(jié)構(gòu)的解聚，而微絲骨架的改變與Ezrin表達(dá)增加密切相關(guān)。此外，在其他器官如胃腸道、乳腺、子宮等惡性腫瘤中均檢測到Ezrin高表達(dá)[6-8]。雖然上述兩種觀點(diǎn)對Ezrin在肺癌組織的表達(dá)變化截然相反，但其表達(dá)異常均與肺癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，且均觀察到Ezrin在癌細(xì)胞內(nèi)的重新分布，即Ezrin在非癌細(xì)胞內(nèi)主要位于胞膜頂端，而在腫瘤細(xì)胞大多彌散在胞漿中[5]。以上表明Ezrin表達(dá)及亞細(xì)胞分布的改變對肺癌轉(zhuǎn)移起重要作用，可能成為判斷肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的生物學(xué)標(biāo)記物之一，是抗腫瘤藥物作用的潛在靶分子。

Radixin和Moesin在肺部惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中也起調(diào)控作用。在肺腺癌組織檢測到二者均呈低表達(dá)，可能對肺腺癌的發(fā)生起負(fù)調(diào)節(jié)作用。有報(bào)道，Moesin在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)水平顯著高于正常肺組織，且轉(zhuǎn)移灶的表達(dá)高于原發(fā)灶。對非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)Moesin表達(dá)陽性者死亡率遠(yuǎn)高于表達(dá)陰性者，提示Moesin與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能成為判斷非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。

3. ERM與肺纖維化: 應(yīng)用博來霉素復(fù)制小鼠肺纖維化模型，觀察到Moesin缺失型鼠肺組織炎癥反應(yīng)和纖維化程度較正常鼠嚴(yán)重，小鼠體重和存活率明顯下降，提示Moesin可能通過抑制炎癥反應(yīng)對肺泡結(jié)構(gòu)起保護(hù)作用。在系統(tǒng)性硬化癥患者的纖維化肺組織中觀察到Ezrin、Moesin表達(dá)均上調(diào)，并伴隨細(xì)胞外基質(zhì)和膠原沉積增加。在特發(fā)性肺纖維化患者肺組織中也發(fā)現(xiàn)p-ERM表達(dá)明顯增多，以上提示ERM蛋白可能參與了肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。

緊密連接、粘附連接和縫隙連接是構(gòu)成上皮屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，其中緊密連接在維持上皮屏障功能中起關(guān)鍵作用，上皮屏障功能紊亂對于囊性肺纖維化發(fā)生機(jī)制至關(guān)重要。囊性纖維化是一種家族常染色體隱性遺傳病，由人7號染色體CFTR(cystic fibrosis trans-membrane conductance regulator)基因突變引起，是一種累及多器官的疾病。在肺部病理生理表現(xiàn)為支氣管上皮細(xì)胞離子分泌障礙而形成許多粘液栓，導(dǎo)致支氣管阻塞和細(xì)菌大量繁殖，引起肺、支氣管反復(fù)感染，嚴(yán)重?fù)p害肺功能，是導(dǎo)致囊性纖維化患者死亡的主要原因。研究表明CFTR主要分布在支氣管上皮細(xì)胞頂端膜側(cè)，NHERF-1(Na+/H+exchanger regulatory factor 1)作為腳手架蛋白，一端與CFTR相連，另一端與Ezrin相連，過度表達(dá)NFERF-1或CFTR均可通過CFTR-NHERF1 -Ezrin-Actin多蛋白復(fù)合體途徑來彌補(bǔ)CFTR缺失引起的細(xì)胞頂端膜離子分泌功能障礙，并恢復(fù)細(xì)胞間緊密連接，去除與NFERF-1結(jié)合的Ezrin區(qū)域或Ezrin突變(T567A)，即使過度表達(dá)NFERF-1也不能形成細(xì)胞間緊密連接，相反出現(xiàn)細(xì)胞通透性和多形核白細(xì)胞遷移力顯著增高，提示Ezrin與肺上皮細(xì)胞緊密連接的形成密切相關(guān)，它對于維持上皮屏障功能的完整起調(diào)控作用。這為進(jìn)一步研討囊性肺纖維化的發(fā)生機(jī)制并從中尋找新的治療靶點(diǎn)提供了重要依據(jù)。

ERM蛋白作為細(xì)胞骨架結(jié)合蛋白，參與細(xì)胞膜皮層肌動蛋白的重組及多種信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，在呼吸道內(nèi)皮和上皮屏障功能的完整中發(fā)揮重要調(diào)控作用，影響著ARDS、肺癌、肺纖維化等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展，但其具體機(jī)制及與其他信號途徑之間相互影響、相互聯(lián)系尚不完全清楚。進(jìn)一步研究ERM蛋白復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)機(jī)制和功能，將為尋求疾病治療策略提供理論基礎(chǔ)。

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(本文編輯：黃紅稷)

趙妍，孫耕耘，尤青海. 埃茲蛋白-根蛋白-膜突蛋白與呼吸系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(4)： 475-477.

·綜述·

收稿日期：(2014-09-28)

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：中圖法分類號： R563 A

通訊作者：孫耕耘，Email: sungengyun@tom.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81370170， 81100053)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.019