體外膜肺氧合在急性呼吸窘迫綜合征中的應(yīng)用進(jìn)展

體外膜肺氧合在急性呼吸窘迫綜合征中的應(yīng)用進(jìn)展

敬穎潔1劉暢2李福祥1

四川省衛(wèi)生廳科研課題(130316)

作者單位： 646000 瀘州，瀘州醫(yī)學(xué)院呼吸內(nèi)科1

610083 成都，成都軍區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2

【關(guān)鍵詞】急性呼吸窘迫綜合征；呼吸支持；體外膜肺氧合

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)發(fā)病兇險(xiǎn)，病死率高。傳統(tǒng)的呼吸支持方法主要包括肺保護(hù)性通氣、呼吸末正壓通氣、肺復(fù)張、俯臥位通氣等。維持適當(dāng)水平的PEEP肺保護(hù)性通氣是目前最有效的呼吸支持方法，采用小潮氣量(6 ml/kg)的機(jī)械通氣能明顯改善ARDS患者的病死率[1-5]。難治性ARDS合并嚴(yán)重缺氧或呼吸性酸中毒時(shí)，通常采用定位策略、NO吸入、反向吸氣、呼氣比率通氣策略、氣道壓力通氣策略、部分液體通氣策略、高頻通氣技術(shù)等支持方法進(jìn)行治療。然而，對(duì)于ARDS患者，單一的呼吸支持療效并不理想，采用體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)通過(guò)改善氧合，排除CO2，使肺得到充分休息，并聯(lián)合呼吸支持方法治療ARDS效果較好。ECMO最初僅限于心臟外科的體外循環(huán)，1975年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)進(jìn)行了一項(xiàng)有關(guān)成人ARDS患者長(zhǎng)時(shí)間體外循環(huán)支持效果的多中心研究，由于該研究的設(shè)計(jì)和管理存在很多問(wèn)題， 使得其統(tǒng)計(jì)結(jié)果很不理想[6]。之后ECMO在成人呼吸衰竭中的的應(yīng)用一度中斷，這使得很多學(xué)者對(duì)ARDS患者應(yīng)用ECMO持懷疑態(tài)度。自20世紀(jì)90年代以來(lái)，隨著ECMO技術(shù)及管理規(guī)范的完善，成人ARDS患者應(yīng)用ECMO治療的數(shù)量逐漸增加。現(xiàn)就國(guó)內(nèi)外ECMO在ARDS中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

一、ECMO在ARDS中的應(yīng)用

ECMO源于心外科的體外循環(huán)技術(shù)，其本質(zhì)仍是一種人工心肺機(jī)器，始于20世紀(jì)60年代，成熟于80年代。其核心部件為膜肺和血泵，分別起到人工肺臟和人工心臟的作用。ECMO將血液從靜脈引出，通過(guò)膜肺進(jìn)行氣體交換(吸收O2，排除CO2)，經(jīng)過(guò)氣體交換的血，在血泵的推動(dòng)下可回到靜脈(VV通路)，也可回到動(dòng)脈(VA通路)。前者主要用于體外呼吸支持，后者因血泵可以代替心臟的泵血功能，既可用于體外呼吸支持，又可用于心臟支持。因此，ECMO針對(duì)嚴(yán)重呼吸循環(huán)功能衰竭患者可提供較長(zhǎng)時(shí)間的生命支持，使心肺得以休息，為心肺功能恢復(fù)創(chuàng)造有利條件。

ECMO在ARDS中的應(yīng)用可以追溯到20世紀(jì)70年代中期，歐美等國(guó)家對(duì)ECMO與機(jī)械性通氣進(jìn)行多中心對(duì)照研究，兩種方法治療ARDS的病死率都在90%左右，這一結(jié)果使人們對(duì)ECMO治療呼吸衰竭感到極其失望，直到1979年Gattinoni把ECMO與低頻正壓通氣結(jié)合起來(lái)，使ARDS的療效從10%提高到50%。此后，ECMO在ARDS中的治療逐漸被人們重視，許多醫(yī)療中心組織專(zhuān)業(yè)醫(yī)療隊(duì)伍進(jìn)行ECMO的臨床研究，各種方法和器械也在不斷的完善。自1994年以來(lái)，隨著VV ECMO技術(shù)的完善和皮下插管的應(yīng)用，成人ARDS患者應(yīng)用ECMO治療的數(shù)量迅速增加。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有超過(guò)100多家醫(yī)院在開(kāi)展此項(xiàng)工作，超過(guò)30萬(wàn)人接受ECMO治療，歐美國(guó)家技術(shù)較為成熟。2009年，Peek等[7]評(píng)估常規(guī)通氣支持與ECMO治療成人重型呼吸衰竭(oxygenation for severe adult respiratory failure, CESAR)的研究報(bào)告顯示， ECMO組較傳統(tǒng)通氣支持組病死率顯著降低。在國(guó)內(nèi)，ECMO主要限于在心臟病領(lǐng)域的應(yīng)用，對(duì)于嚴(yán)重呼吸衰竭，國(guó)內(nèi)有零星的個(gè)案報(bào)道，但尚未形成規(guī)模。2014年，黃炳輝等[8]評(píng)價(jià)了體外膜肺氧合治療急性呼吸窘迫綜合征的臨床療效，結(jié)果表明，采用ECMO治療ARDS可有效改善患者血、氧代謝，降低不良反應(yīng)發(fā)生率及病死率。

1.ECMO的不同模式：靜脈-動(dòng)脈體外膜肺氧合(VA ECMO)是最先被采用的模式，其后發(fā)展出靜脈-靜脈(VV)、動(dòng)脈-靜脈(AV)模式。通常，如果需要心肺兩個(gè)臟器同時(shí)進(jìn)行功能支持，則往往采用VA模式。而對(duì)于嚴(yán)重的氧合障礙引發(fā)的呼吸衰竭，則采用VV ECMO模式。理論上說(shuō)，伴高碳酸血癥的呼吸衰竭既可采用VV ECMO，也可用VA ECMO模式來(lái)支持。VA模式動(dòng)脈插管容易出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、插管遠(yuǎn)端肢端缺血、氣栓等。因此，如無(wú)需心肺功能支持，則不采用VA模式。VV ECMO和VA ECMO兩種模式都需要一個(gè)能產(chǎn)生3～5 L/min流速的血泵來(lái)確保血流能滿足成人臟器必需的血供和氧供。此外，最新的AV ECMO模式的血流不需要血泵驅(qū)動(dòng)，而是通過(guò)自身的動(dòng)脈壓力來(lái)驅(qū)動(dòng)血流，因此，AV模式僅能進(jìn)行單一的肺功能支持。此外，AV模式仍需兩個(gè)條件，即膜肺設(shè)備管道阻力較低及合適且穩(wěn)定的血壓和血流。這種無(wú)泵的動(dòng)、靜脈體外肺輔助系統(tǒng)(pumpless extracorporeal lung assist, pECLA)在自身動(dòng)脈壓驅(qū)動(dòng)下，可獲得0.8～1.5 L/min的血流，并能充分清除體內(nèi)的CO2。

2.主要的膜肺裝置

(1)動(dòng)靜脈分流的CO2清除膜肺裝置(arteriovenous CO2removal, AVCO2R): 相對(duì)于傳統(tǒng)的VV或VA模式ECMO機(jī)器，AV模式結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，但其CO2清除率較好。AVCO2R血流的驅(qū)動(dòng)力為患者自身動(dòng)脈壓力，因此，其膜肺裝置由低阻、中空、可進(jìn)行氣體交換的纖維構(gòu)成。遺憾的是，這種裝置不能提供氧氣交換，因此，機(jī)體氧氣仍來(lái)自于患者自身肺氣體交換。AVCO2R裝置對(duì)動(dòng)物的研究顯示其不僅可以清除CO2，還可以提高呼吸衰竭動(dòng)物的氧合指數(shù)。迄今，AVCO2R裝置的人體研究?jī)H有5例報(bào)告，均為ARDS成年患者，這些患者均伴CO2潴留，接受AVCO2R治療3 d，采用經(jīng)皮股動(dòng)脈-靜脈插管，AVCO2R中空纖維膜面積為2.5 m2，治療期間所有患者均存活，未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥。5例患者體內(nèi)CO2清除率約70%，全程血流動(dòng)力學(xué)保持穩(wěn)定，在保證機(jī)體所需的氧合情況下，機(jī)械通氣的分鐘通氣量從治療前的(7.2±2.3) L/min降至(3.4±0.8) L/min[9]。Brunston等[10]進(jìn)行動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)：AVCO2R通過(guò)清除CO2能顯著降低分鐘通氣量和氣道峰壓。因此，對(duì)于ARDS患者，AVCO2R聯(lián)合機(jī)械通氣療效較為滿意，并且，AVCO2R還能減少ARDS患者機(jī)械通氣所引起的肺損傷。

(2)無(wú)泵的動(dòng)、靜脈體外肺輔助系統(tǒng)(pECLA):1996年，歐洲開(kāi)始研制無(wú)泵的pECLA，不久即成為很多肺部疾病的治療設(shè)備。它是一種易操作、價(jià)格適中的模仿人體肺臟的輔助設(shè)備。pECLA擁有一套中空纖維的氣體交換回路而不再需要泵，對(duì)于各種原因?qū)е碌闹囟群粑ソ撸琾ECLA在提高氧合和清除CO2是非常有效的。一項(xiàng)使用活體綿羊來(lái)評(píng)估pECLA在短期內(nèi)清除CO2效力以及對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響的實(shí)驗(yàn)，采用在綿羊的頸動(dòng)脈和頸靜脈插管72 h，通過(guò)設(shè)定血流速度、氣體流速和PaCO2來(lái)計(jì)算CO2清除率。實(shí)驗(yàn)表明：當(dāng)血流速度為1 L/min、氣體流速為5 L/min、CO2分壓在(40～50)mmHg時(shí)，平均CO2清除率約為119.3 L/min。CO2清除率與CO2分壓相關(guān)聯(lián)，并依賴于血流速度和氣體流速。當(dāng)血流速度為(1～2)L/min、氣體流速為5 L/min、流體阻力最小時(shí)，pECLA能清除幾乎全部的CO2[11]。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)采用ARDS模型，擬評(píng)價(jià)心肺復(fù)蘇時(shí)pECLA對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和氣體交換效能的潛在影響，結(jié)果表明，在進(jìn)行心肺復(fù)蘇時(shí)，保持pECLA開(kāi)放相比于關(guān)閉pECLA，CO2分壓顯著降低，氧分壓升高，并且對(duì)血壓沒(méi)有明顯的影響[12]。Jungebluth等[13]研究了pECLA聯(lián)合機(jī)械通氣治療時(shí)的最佳PEEP水平，結(jié)果表明：在PEEP>10 cmH2O時(shí)pECLA能維持最佳的的氣體交換，并能保持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。

一項(xiàng)為期10年的回顧性研究，共收集到年齡從7歲到78歲的患者共159名，使用pECLA治療ARDS的占70.4%，使用pECLA治療肺炎的占28.3%，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的累積實(shí)驗(yàn)天數(shù)超過(guò)1 300 d。在實(shí)驗(yàn)期間，總的病死率為48.7%，絕大多數(shù)死于多器官功能衰竭，肺功能不穩(wěn)定的患者僅占3%，而在pECLA治療30 d后病死率約為13.6%[14]。大量病案報(bào)告、回顧性分析及前瞻性研究證實(shí)：pECLA通過(guò)清除CO2能逆轉(zhuǎn)高碳酸血癥，使氧合更穩(wěn)定，并能改善末梢循環(huán)，可用于治療各種病因包括ARDS在內(nèi)所致的急性呼吸衰竭患者以及肺移植的過(guò)渡期患者[15-18]。一項(xiàng)以96名重癥ARDS患者為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用pECLA 治療2 h改善了所有患者的PaCO2和PH值，同時(shí)也顯著增加了PaO2/FiO2比值，血中CO2的清除量大約占生成總量的50%，從而促進(jìn)了呼吸性酸中毒的恢復(fù)，改善了ARDS患者的預(yù)后[19]。

(3)血管內(nèi)氧合器和CO2清除設(shè)備：1989年，Mortensen等[20]針對(duì)ARDS患者首次提出血管內(nèi)氧合器(intravascular oxygenator, IVOX)這一概念，通過(guò)外科手術(shù)將一中空的纖維膜氧合器置入人體腔靜脈，利用人體本身的循環(huán)動(dòng)力，在類(lèi)似肺泡的裝置內(nèi)進(jìn)行氣體交換，達(dá)到清除CO2、改善氧合的作用。IVOX是由聚丙烯制成的一束中空膜纖維氧合器, 長(zhǎng)度約為(40～50)cm，由大約500～1 100個(gè)纖維氧合管組成，利用梯度驅(qū)動(dòng)的原理，在中空纖維壁上的微孔上進(jìn)行氣體交換。其優(yōu)點(diǎn)在于裝置簡(jiǎn)單，降低了感染的風(fēng)險(xiǎn)，可清除CO2并改善氧合，并且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。然而，IVOX設(shè)備相對(duì)于自然肺，其功能是有限的。動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)證明：其清除CO2并進(jìn)行氧氣交換的速率約為40 ml/min，僅能滿足患者大約25%～30%的代謝需求[21-22]。因此，并不推薦IVOX作為ECMO的常規(guī)治療手段，換句話說(shuō)，IVOX不能為急性呼吸衰竭患者提供全部的生命支持。

一項(xiàng)國(guó)際多中心的IVOXⅠ-Ⅱ期臨床試驗(yàn)[23]將164臺(tái)IVOX設(shè)備用于160名由各種病因包括肺部感染、創(chuàng)傷、膿毒血癥、ARDS等導(dǎo)致的急性呼吸衰竭患者，發(fā)現(xiàn)很多患者在降低呼吸機(jī)參數(shù)時(shí)血?dú)饨Y(jié)果有迅速改善。但采用IVOX治療的患者存活率僅占30%，并伴有嚴(yán)重的肺損傷。大量的動(dòng)物模型證實(shí)，IVOX設(shè)備在活體內(nèi)的使用沒(méi)有對(duì)血流動(dòng)力學(xué)功能產(chǎn)生不利的影響，并且沒(méi)有發(fā)生明顯的溶血、血栓栓塞、導(dǎo)管漂移以及腔靜脈內(nèi)膜損傷等并發(fā)癥，但其出血、感染、靜脈閉塞及心律失常等風(fēng)險(xiǎn)性較高[23-24]。鑒于此，IVOX設(shè)備在設(shè)計(jì)和管理上需要做更大的改進(jìn)才能更適合于臨床。

(4)Hattler呼吸輔助導(dǎo)管：Hattler呼吸輔助導(dǎo)管是在IVOX的基礎(chǔ)上，改動(dòng)了兩端的纖維束，并在中間導(dǎo)管外加入一可搏動(dòng)的球囊，這種帶球囊的IVOX，增加了O2和CO2的對(duì)流率[25]。在體外模型上，體積更大、搏動(dòng)頻率更快的搏動(dòng)氣囊能顯著增加攜氧和CO2清除能力[26]。靜脈內(nèi)呼吸輔助設(shè)備的臨床應(yīng)用受插入導(dǎo)管直徑的影響，目前為人類(lèi)臨床試驗(yàn)所準(zhǔn)備的導(dǎo)管直徑為32Fr，與氣囊搏動(dòng)的最佳氣體交換效能基本一致。

血管輔助導(dǎo)管最新的進(jìn)展體現(xiàn)在經(jīng)皮葉輪呼吸輔助導(dǎo)管(impeller percutaneous respiratory assist catheters, iPRAC)的發(fā)展，IPRAC包含由靜止的中空纖維束形成的表面積約0.07 m2的旋轉(zhuǎn)風(fēng)輪，插入的導(dǎo)管直徑小于25Fr[26]，這種導(dǎo)管臨床應(yīng)用與否取決于能否保護(hù)血管內(nèi)膜不被旋轉(zhuǎn)纖維所損傷。iPRAC并不影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血流動(dòng)力學(xué)功能，其清除CO2的效能比目前任何呼吸輔助導(dǎo)管都高，但在其用于臨床前仍需進(jìn)一步完善。未來(lái)研究需要解決的是通過(guò)導(dǎo)管最佳的血流和氣體交換，評(píng)估異常中空纖維膜轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的長(zhǎng)期CO2清除效能，以最終促進(jìn)額外CO2的清除[27]。

二 、ECMO用于ARDS的適應(yīng)癥和禁忌癥

1.適應(yīng)癥：ARDS患者滿足以下條件時(shí)可考慮使用ECMO：①使用傳統(tǒng)的機(jī)械通氣仍不能糾正缺氧和提高肺臟的順應(yīng)性；②年齡<65 歲，接受機(jī)械通氣<7 d，無(wú)抗凝禁忌癥，患者未達(dá)到瀕死狀態(tài)；③氧合指數(shù)( PaO2/FiO2)<100 mmHg或P( A-a)O2≥600 mmHg；④Murray肺評(píng)分≥3分；⑤患者出現(xiàn)失代償呼吸衰竭伴酸中毒pH<7.2[28]。

2.禁忌癥：對(duì)于ARDS患者，尤其是重癥患者，禁忌是相對(duì)的，在權(quán)衡患者全身狀況、ECMO治療所帶來(lái)的益處，機(jī)體能否耐受等因素后，根據(jù)患者的具體情況作出抉擇。但對(duì)于全身應(yīng)用抗凝劑、嚴(yán)重出血或DIC、慢性疾病或惡性疾病的終末期、嚴(yán)重的免疫抑制、急性重度顱腦損傷等情況，一般不考慮使用ECMO。

三、 ECMO實(shí)施中的并發(fā)癥

ECMO在治療ARDS中的并發(fā)癥包括機(jī)械和患者自身兩部分。機(jī)械并發(fā)癥包括氧合器故障、循環(huán)管道破裂、泵或壓力傳感器失靈、導(dǎo)管位置移動(dòng)等。患者自身并發(fā)癥包括出血、溶血、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、器官功能衰竭(如心臟、肝臟、腎臟)、氣壓傷、感染及代謝紊亂等。

體外生命支持中心提供了ECMO治療ARDS時(shí)出現(xiàn)并發(fā)癥頻率的相關(guān)數(shù)據(jù)[29]，F(xiàn)itzgerald等[30]提供了ARDS患者使用ECMO的技術(shù)相關(guān)并發(fā)癥信息，在治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)22 000 h時(shí)，沒(méi)有威脅生命的技術(shù)并發(fā)癥發(fā)生，在治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)27 137 h時(shí)，記錄到總共27種技術(shù)并發(fā)癥，其中以泵失靈、循環(huán)管道破裂、導(dǎo)管位置移動(dòng)最為常見(jiàn)。然而，ECMO在治療ARDS是最常見(jiàn)的并發(fā)癥是出血，這在很大程度上與靜脈持續(xù)使用肝素有關(guān)。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中顯示，采用ECMO管道和膜表面肝素涂層替代靜脈全身使用肝素可減少每日出血量及紅細(xì)胞輸注量，并且，其存活率較無(wú)肝素治療患者高[28]。

四 、ECMO治療ARDS的展望

傳統(tǒng)的機(jī)械輔助通氣能改善一些ARDS患者的氧合，但對(duì)于僅僅使用機(jī)械通氣不能改善氧合的患者，如不糾正嚴(yán)重持續(xù)的缺氧狀態(tài)，可能導(dǎo)致不可逆的器官功能損害甚至死亡。ECMO能清除CO2，改善缺氧，直到患者的肺臟恢復(fù)氣體交換功能[31-37]。ECMO通過(guò)采用管路內(nèi)面肝素涂層和膜氧合器，能避免出血等并發(fā)癥。因此，使用ECMO治療ARDS患者更為理想，掌握ECMO的適應(yīng)癥和治療持續(xù)時(shí)間是決定治療效果的關(guān)鍵影響因素。隨著ECMO并發(fā)癥的減少，它在ARDS中的作用將顯得越來(lái)越重要，但如何更好的管理設(shè)備及制定具體的應(yīng)用規(guī)則仍需進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：黃紅稷)

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·綜述·

收稿日期：(2014-12-05)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：中圖法分類(lèi)號(hào)： R563 A

通訊作者：李福祥，Emial: lfx98@163.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81171869)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.020