鈣離子及蛋白激酶C在低氧肺動脈高壓平滑肌細胞中的作用

鈣離子及蛋白激酶C在低氧肺動脈高壓平滑肌細胞中的作用

何俊毅施熠煒胡曉蕓

作者單位： 030001 山西，山西醫科大學第一醫院呼吸科

【關鍵詞】鈣離子濃度，細胞內；蛋白激酶C；低氧；肺動脈平滑肌細胞

低氧性肺動脈高壓的發病機制較為復雜，至今尚不完全清楚。目前已有研究表明，低氧性肺動脈高壓是多種離子通道、信號分子以及相關細胞因子等相互作用的結果。低氧肺動脈高壓的病理生理基礎包括肺動脈內皮細胞功能失調、肺動脈平滑肌細胞(pulmonary arterial smooth muscle cells，PASMCs)增生、肺血管收縮和原位血栓形成，其中低氧性PASMCs收縮和增殖在肺血管重構和肺動脈高壓的形成和發展過程中發揮重要作用[1]。PASMCs增殖和凋亡比率的失衡是肺血管重塑的主要原因，而PASMCs的過度收縮同樣也會導致肺血管的重塑[2]。PASMCs收縮和增殖信號轉導過程中有著共同的信號轉導途徑，協同介導肺動脈高壓的形成。目前越來越多的研究發現細胞內鈣離子(intracellular calcium concentration，[Ca2+]i)和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)不僅獨立參與介導了低氧PASMCs的收縮和增殖，而且它們之間彼此相互作用。本文對近年來[Ca2+]i和PKC的一般生物學特征及兩者在PASMCs收縮和增殖中作用的相關研究進展進行綜述。

一、PASMCs內Ca2+的特征及其調控作用

1. [Ca2+]i的的生物學特征: Ca2+是體內重要的信號分子，PASMCs質膜鈣通道和胞內鈣池協同調控細胞內Ca2+的濃度水平。低氧可引起PASMCs內的[Ca2+]i增加，其主要途徑包括細胞外鈣跨膜進入和細胞內鈣釋放。很多研究認為低氧能使PASMCs膜電壓門控性鉀通道(voltage-gated potassium channel，Kv)表達減少且活性降低，細胞膜去極化，引起電壓依賴性鈣通道(voltage-gated Ca2+channels，VOCC)如L型鈣通道開放，細胞外Ca2+內流，[Ca2+]i增加[3]。慢性低氧也可使PASMCs內鈣池操縱性鈣離子通道(store-operated Ca2+channels，SOCC)開放，引起Ca2+庫操縱性Ca2+內流，從而導致[Ca2+]i增加。瞬時受體電位通道蛋白(transient receptor potential channel，TRPC)作為SOCC的分子基礎，在低氧時表達增加，參與了PASMCs中 [Ca2+]i的調節[4]。細胞外鈣的進入能夠觸發細胞內鈣的釋放。另外低氧等刺激能夠通過G蛋白激活磷脂酶C(PLC)-IP3通路，使得肌漿網(SR)的Ryanodine受體鈣通道和內質網(ER)的IP3受體通道開放，細胞內鈣釋放，[Ca2+]i增加。傳統的VOCC阻滯劑硝苯地平不能抑制低氧誘導的SOCC開放引起的Ca2+內流，主要原因是參與肺動脈高壓的Ca2+信號通道是多途徑的。

Ca2+作為細胞內重要的第二信使，是觸發低氧PASMCs收縮、增殖等相關信號轉導通路的始動因素，在低氧性肺動脈高壓的發生發展過程中具有重要作用。[Ca2+]i不僅能誘發PASMCs的興奮-收縮偶聯機制調節肺血管收縮，也可以激活PASMCs的興奮-轉錄機制，通過增加細胞因子的表達來促進肺血管重塑[5]。

2. [Ca2+]i調節PASMCs的收縮: 低氧介導的Ca2+內流增加可以上調[Ca2+]i，引起肺動脈血管環收縮效應增強，促進低氧肺動脈高壓的形成。有研究表明，低氧可引起PASMCs膜去極化產生動作電位，細胞膜對Ca2+的通透性增加，[Ca2+]i增加，PASMCs收縮，而細胞膜去極化和血管收縮效應均可被Ca2+拮抗劑抑制，這提示低氧可直接作用于PASMCs膜上的鈣通道，從而引起肺血管的收縮[6]。[Ca2+]i的升高促使Ca2+/CaM(calmodulin，鈣調蛋白)復合物形成，隨后激活肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶 (myosin light chain phosphatase，MLCP)，導致肌球蛋白輕鏈(myosin light chain，MLC)磷酸化，最終啟動肌動蛋白-肌球蛋白收縮裝置引起PASMCs收縮[7]。

3. [Ca2+]i調節PASMCs的增殖: [Ca2+]i升高可以觸發細胞內增殖相關信號轉導通路誘導PASMCs增殖[8]。低氧同樣可以激活多種因子和信號通路參與介導PASMCs增殖的發生發展，如MEK/ERKl，2，骨形態形成蛋白4(bone morphogenetic protein，BMP4)，內皮素-1 (endothelin-1, ET-1)和血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)等。缺氧能夠通過MEK/ERKl，2信號通路活化鈣敏感受體，介導PASMCs 內[Ca2+]i升高，在肺動脈增殖過程中發揮重要作用[9]。Lu等[10]研究BMP4對大鼠遠端PASMCs增殖的作用機制中發現：BMP4可能通過上調PASMCs中TRPC1，TRPC4，TRPC6的mRNA和蛋白水平的表達，導致SOCC及基礎[Ca2+]i增加，最終促進肺血管重塑、肺動脈高壓形成。李積鳳等[11]認為低氧可使人PASMCs內的Ca2+呈時間依賴性的增高，并引起NFATc3轉位至細胞核內，促使PASMCs增殖相關基因表達，導致PASMCs增殖。

Ca2+可通過多種途徑調節轉錄因子的表達，在PASMCs的增殖和生長中發揮重要作用。升高的[Ca2+]i不僅可以使細胞核內Ca2+濃度的增加，促進處于休眠狀態的PASMCs的增殖分裂[12]；也能激活Ca2+敏感蛋白的活性，參與上調c-fos和c-jun原癌基因的表達，促使ET-1和PDGF的合成增加，蛋白質、脂類合成功能增強，最終導致PASMCs的增殖和低氧性肺血管重塑[13]。

二、PASMCs內PKC的特征及其調控作用

1. PKC的生物學特征: PKC是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，參與調控PASMCs的收縮、增殖等信號轉導通路。現已知PKC至少有10種亞型，根據它們的分子結構和對激活劑的敏感性分為三個亞組：經典型PKC(cPKCα, βⅠ, βⅡ和γ)，需要鈣離子和二酰甘油(Diacylglycerol，DAG)激活；新奇型PKC(nPKCδ, ε, η和θ)；非典型性PKC(aPKCλ/ι和ζ )，它們廣泛分布于細胞的胞質中且保持無活性狀態，經低氧等外界刺激后轉移至細胞膜轉變為活化狀態發揮作用[14]。在整體動物的實驗研究中，我們應用免疫印跡和免疫組化的技術發現，在大鼠肺動脈平滑肌細胞中有cPKC(α, βⅠ, βⅡ)，nPKC(δ, ε, ↑)的表達[15]。PKC的多種亞型可通過調節Ca2+通道活性，改變PASMCs膜電位水平，介導低氧誘導的PASMCs收縮、增殖、分化和凋亡，參與低氧肺動脈高壓肺血管收縮和重構。

2. PKC調節PASMCs的收縮: Tsai等[16]將低氧暴露時肺血管的收縮分為兩個時相，第一時相發生在低氧暴露的1～3 min，為肺血管阻力快速上升期；第二時相發生在低氧暴露的10～15 min，肺血管阻力緩慢進行性增高。第一時相肺動脈短暫性收縮主要依賴PASMCs內[Ca2+]i的升高，而第二時相肺動脈持續性收縮可能為PKC信號通路的激活所致。其中第二時相可被PKC抑制劑(chelerythrine)阻斷，這表明PKC參與了低氧誘導的肺血管收縮。有研究表明，低氧時PASMCs中PKCα、PKCε可以激活RhoA/ROCK，從而抑制MLCP，進而促進PASMCs的收縮[17]。也有學者認為PKC可以通過磷酸化CPI-17來抑制MLCP，使MLCP和肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light chain kinase，MLCK)失衡，最終使MLC磷酸化導致PASMCs收縮[18]。

3. PKC調節PASMCs的增殖: Dempsey EC等發現低氧可以激活PKCα促進PASMCs增生[19]。近幾年也有研究發現，PKC表達上調和功能活化本身不會導致細胞增殖，但PKC的活化通過其下游的一系列信號傳導途徑促使PASMCs的異常增殖，這可能是低氧參與肺血管重構的重要機制之一[20]。在體外培養的人PASMCs試驗中有研究表明，低氧可使PKCβ-NF-κB信號轉導通道激活，活化的核轉錄因子(nuclear factor-κB ，NF-κB)從細胞漿轉移到細胞核內，認為PKC信號轉導通道可能通過活化NF-κB參與缺氧性肺血管重建的過程，PKC活性抑制能使人PASMCs增殖相關基因表達減少，PASMCs增殖作用減弱[21]。

三、PASMCs內PKC與Ca2+的相互作用

低氧等刺激細胞外活性物質和G蛋白偶聯受體都可激活磷脂酶C(phosphoinositol-spscific phospholipase C, PLC)水解PIP2導致脂質第二信使三磷酸肌醇(inositol-1,4,5, triphosphate, IP3)和二酰甘油(diacylglycerol, DAG)的產生。IP3可以與內質網(ER)的IP3受體結合，而DAG可直接激活內源性PKC。目前越來越多的研究證實Ca2+和PKC信號通路之間存在相互作用。[Ca2+]i是經典型PKC的輔因子，增加的[Ca2+]i可直接激活PKC，且PKC介導的磷酸化調節Ca2+通道活性。[Ca2+]i和PKC的相互作用啟動了PASMCs收縮、增殖的級聯反應。一些學者對活性氧化物(reactive oxygen species, ROS)在低氧肺動脈高壓的研究中發現：低氧暴露可以促進PASMCs中線粒體ROS的產生，隨后ROS作為一種重要的信號因子參與[Ca2+]i的升高和PKC的激活，從而誘導低氧肺動脈高壓的形成[22]。

1. PKC對[Ca2+]i的影響

(1)PKC能夠上調PASMCs 內[Ca2+]i： 有研究認為PKC信號通路可以通過增加[Ca2+]i而促進低氧PASMCs的增殖[20]。低氧能激活PASMCs的PKC信號通路，上調缺氧誘導因子-1、NF-κB的合成，最終導致Kv通道表達減少和活性下降[23]，使PASMCs膜去極化，Ca2+內流，導致[Ca2+]i升高從而促使PASMCs的增殖[24]。PKC信號通路除了能夠降低Kv通道的表達，也可以激活TRPC，間接升高PASMCs 內[Ca2+]i。ET-1可以通過第二信使DAG激活PASMCs內PKC信號轉導通路，促使促使TRPC通道開放，[Ca2+]i增高，TRPC通道激活作用可被PKC抑制劑或TRPC1抗體所拮抗，表明ET-1依賴PKC信號轉導通路促使PASMCs內[Ca2+]i升高[25]。

最近有研究表明，慢性低氧PASMCs中ET-1與其受體結合后，可以通過激活PKC，活化Rho/Rho激酶信號，使VDCC通道開放，[Ca2+]i增高。PKC 激動劑PMA能夠模擬ET-1 的作用促進VDCC通道開放，[Ca2+]i增高，PKC抑制劑則起相反作用[26]。同樣ROS特別是H2O2也可通過PKC信號轉導通路刺激鈣通道的開放導致低氧性PASMCs的收縮。低氧可使PASMCs內ROS升高，隨之激活PKCα、PKCε，激活的PKC可以抑制Kv通道，使細胞膜去激活化，L型鈣通道開放鈣離子內流，也可與肌質網質膜上鈣通道蛋白蘭尼堿受體(ryanodine receptors, RyR)結合，促使肌質網內鈣離子釋放，從而使PASMCs內[Ca2+]i增加，繼而出現低氧誘導的PASMCs收縮[14]。另外Barman[27]在研究PKC在低氧性肺血管中的作用時發現，PKC拮抗劑和Ca2+阻滯劑均可以減弱肺血管的收縮作用，認為低氧激活的PKC信號通路可能引起L-型鈣通道開放，細胞外Ca2+內流，導致低氧肺血管的收縮。

(2) PKC使PASMCs 對[Ca2+]i的敏感化增加：近年來也有研究發現，低氧時PLC-PKC信號轉導通路的激活可增強PASMCs收縮成分對Ca2+的敏感性，使得PASMCs在基礎或低水平[Ca2+]i情況下就可收縮，這是導致低氧性肺血管收縮重要原因[28]。同樣Snow等[29]在大鼠整體模型中發現，間斷低氧雖然不能使PKC βⅠ, PKCβⅡ的表達量增多，但可通過增加蛋白PKCβⅠ，PKCβⅡ的膜轉位水平來促使其活性增加，同時激活的PKC使PASMCs對Ca2+的敏感性增加，通過其受體活化PASMCs內的一系列信號蛋白分子而誘導與收縮、增殖等相關的反應基因表達，從而參與低氧性肺動脈高壓的發生發展。

2. [Ca2+]i對PKC的影響: 經典型PKC(cPKCα, βⅠ, βⅡ和γ)的激活需要Ca2+和DG參與[17]。低氧暴露可引起PASMCs內[Ca2+]i的顯著升高，[Ca2+]i作為PKC激活的第二信能夠改變Ca2+依賴型PKC的活性。

缺氧是肺動脈高壓形成的關鍵因素，血管內皮細胞在其中起著重要的中介作用。一些報道認為，缺氧可刺激內皮細胞合成和分泌ET-1、PDGF、5-羥色胺和血栓素A2等因子促進PASMCs增殖，導致肺動脈高壓的形成[30]。ET-1誘導細胞增殖的信號傳導途徑是通過膜表面的G蛋白偶聯的受體和肌醇磷脂系統使細胞內[Ca2+]i濃度增高，而后激活PKC信號轉導途徑，隨后通過Ras-Raf-MAPK途徑促進靶細胞增殖，導致MAPKs核轉位進入核內激活一系列生長相關基因的表達，引起細胞增殖和生長反應[31-33]。低氧等刺激作用于PASMCs時，經G蛋白的偶聯作用激活膜內的PLC，可使第二信使IP3，DG產生。IP3進入胞漿促使細胞內Ca2+大量釋放入胞漿，從而使[Ca2+]i增高；而DG與PKC結合，可降低PKC活化所需的Ca2+濃度，并與Ca2+協同促使PKC從胞漿轉移至胞膜而被激活，促進蛋白多糖的合成，從而引起血管平滑肌細胞增殖。Eon等學者在低氧小鼠PASMCs中發現PKC可以激活Na+-H+交換，使細胞內pH增加，升高的pH同樣可以使PASMCs的Kv通道活性下降，使胞漿內Ca2+濃度增加，從而產生低氧性PASMCs收縮和增殖[34-38]。

低氧性肺動脈高壓是一組由不同發病機制引起的以肺血管阻力持續增加為特征的生化級聯反應，其中[Ca2+]i和PKC信號通路及兩者在低氧PASMCs收縮及增殖中的相互作用仍是近年來研究的熱點。[Ca2+]i和PKC信號通路在低氧PASMCs的收縮和增殖參與了低氧性肺血管重構和肺動脈高壓的形成和發展過程。鑒于Ca2+進出細胞的通道復雜，PKC多種亞型在生理及病理狀態的作用不同，且在諸多細胞信號轉導通路中它們存在復雜的相互作用，因此僅依賴一種藥物干預或延緩肺動脈高壓的形成效果仍較差。在細胞水平繼續探究PASMCs收縮和增殖信號通路中的Ca2+通道及確切PKC亞型的共同轉導通路，以便靶向干預特異的PKC亞型，為肺動脈高壓的臨床治療提供新的方法。

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(本文編輯：王亞南)

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·綜述·

收稿日期：(2015-03-20)

文獻標識碼：中圖法分類號： R563 A

通訊作者：胡曉蕓，Email: huxiaoyunly@sina.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.025