非小細胞肺癌腦轉移的治療

非小細胞肺癌腦轉移的治療

傅華1許瑜2

作者單位： 730030 蘭州，蘭州軍區蘭州總醫院放射治療科1

400037 重慶，第三軍醫大學新橋醫院呼吸疾病研究所2

【關鍵詞】肺；非小細胞肺癌；腦轉移

肺癌是目前發病率最高的腫瘤之一，也是癌癥死亡的主要原因，約有80%是非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)[1-2]。腦轉移的發生是NSCLC患者的主要死因，沒有給予積極治療的患者，生存期僅為1～3個月，中位生存期僅為4個月左右[3]。隨著診療技術水平的提升，腦轉移被診斷出的發生率也呈現出逐漸上升的趨勢[4]。如何對NSCLC腦轉移患者提出更為合理有效的治療方案，進一步改善患者臨床癥狀，提高療效，延長生存期是目前臨床關注的熱點之一。

一、全腦放射治療

全腦放射治療( whole-brain radiotherapy, WBRT)是NSCLC腦轉移的傳統治療方法。大多數研究認為，針對腦轉移病灶的放射治療，在緩解癥狀，提高生活質量、延長生存時間等方面起到了一定作用[5]。盡管WBRT是治療NSCLC腦轉移的經典治療方法，但是一系列的并發癥限制了其治療作用的進一步的發揮，如急性期的腦水腫、惡心、嘔吐，晚期視網膜病變、癡呆、認知功能障礙等，更重要的是，放射性腦水腫和周邊正常腦組織的損傷是放射劑量難以提高的瓶頸。因此，為減少并發癥發生，避免引起放射性腦病，通常WBRT劑量不超過45 Gy。這樣偏低的劑量，很難殺死全部腫瘤細胞。使用WBRT治療后NSCLC腦轉移患者的中位生存期為9～15個月[6]。然而WBRT不能阻止局部復發及顱內其他部位轉移的發生，多數患者在半年左右時間復發。

二、立體定向放射治療

立體定向放射外科(stereotactic radio surgery, SRS)是近年來在臨床上逐步興起的一種放療技術手段，目前已經廣泛應用到肺癌腦轉移的治療中。與傳統的WBRT相比，SRS具有精準度高、起效迅速、療效確實、損傷較小、毒副作用少及風險低等優點。陳秀軍等[7]采用SRS治療44 例NSCLC 腦轉移患者，結果顯示患者中位生存期為13個月。呂東來等[8]對全腦放療加立體定向放療效果進行了Meta分析，顯示聯合放療在提高腦轉移瘤患者腫瘤1年局控率優于單純放療。Ma等[9]認為，無論單發還是多發腦轉移瘤，均推薦WBRT+SRS治療。

三、化學治療

化學治療在NSCLC腦轉移患者治療中也發揮了一定的作用，是腦轉移病灶綜合治療的一種重要方法。藥物起效的關鍵在于是否可以通過血腦屏障。盡管研究認為尼莫司汀(ACNU) 、司莫司汀(Me CCNU) 等可以透過血腦屏障，但實際在腦轉移病灶中的抗腫瘤效果欠佳，臨床并未廣泛應用。相對來說，對培美曲塞與替莫唑胺的研究與臨床應用更為廣泛。2011 年NCCN 指南推薦培美曲塞方案作為非鱗癌的治療藥物。作為患者的一線治療和維持治療，有研究表明培美曲塞聯合鉑類對肺癌腦轉移患者的腦轉移病灶的控制率為40% ～68%，中位生存時間(OS) 為39～40 周，顯著高于自然生存期的1～3個月[9]。兩項隨機大型Ⅲ期臨床回顧性研究( JMDB、JMEI) 發現培美曲塞可降低非鱗癌患者癥狀性腦轉移的發生率(3.0%vs. 7.3%，P=0.001)[10]。因該研究為回顧性研究，故只對有癥狀的腦轉移患者進行了分析，但仍然提示了培美曲塞可以降低非鱗癌患者腦轉移的發生率。因此，培美曲塞聯合鉑類的化療方案在NSCLC腦轉移中具有良好的抗腫瘤效應。

替莫唑胺作為一種新型的咪唑四嗪類烷化劑，主要用于腦膠質瘤，同時也有研究發現替莫唑胺在控制NSCLC 等實體瘤伴腦轉移中有一定的療效。一項Ⅱ期試驗觀察在既往接受過WBRT 或全身化療的NSCLC腦轉移患者中，口服常規劑量的替莫唑胺( 150～200 mg/m2/d，d1～d5，口服，28 d)療效顯示，顱內病灶客觀緩解率(ORR) 為10%，總體疾病進展時間( TTP) 和中位生存時間(OS) 分別為3.6個月和6個月，顱內病灶緩解患者的TTP 和OS 分別為11～19個月和14～24個月[11]。一項低劑量替莫唑胺( 75 mg /m2/d，d1～d21，口服，28 d)治療復發、難治的NSCLC 的Ⅱ期研究結果顯示，入組人群中腦轉移為39%，疾病控制率(DCR) 為16.2%， TTP與OS分別為2.4個月與3.3個月，1年生存率為22.5%[12]。這些研究均提示替莫唑胺在NSCLC 腦轉移二線以上的治療中有一定療效。

四、靶向藥物治療(molecular targeted therapy, MTT)

近年來出現的分子靶向藥物為NSCLC腦轉移患者提供了新的治療選擇。目前對晚期NSCLC有效的靶向藥物主要是表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)， 如厄洛替尼(erlotinib，特羅凱)、吉非替尼(gefitinib，易瑞沙)。TKI制劑的作用機制被認為可能是通過促進腫瘤細胞的凋亡、抗腫瘤血管的生成、阻止腫瘤細胞的分化增殖而發揮抗腫瘤作用。2011 年世界NSCLC 大會上公布的一項關于厄洛替尼二線治療無癥狀NSCLC 腦轉移患者的Ⅱ期研究(CTONG0803) 結果顯示總有效率( ORR) 為56. 3%，中位無疾病進展時間(PFS )為10.1個月，進一步證實了TKI制劑對腦部病灶有效。研究顯示TKI制劑治療EGFR突變型的NSCLC腦轉移患者PFS 為6.6～15.2 個月，野生型或基因狀態不明的中位PFS為4.4～5.8個月；EGFR突變型的OS 為12.9～37.5個月，野生型或基因狀態不明的為3.1～19.4 個月；EGFR突變型的中位TTP為11.7～12.6 個月，野生型或基因狀態不明的為5.8個月[13-16]。EGFR-TKI制劑治療NSCLC 腦轉移可以改善患者生活質量，延長生存期。同時研究結果顯示EGFR基因突變患者更能從EGFR-TKI制劑治療中獲益，表明腦轉移患者的分子靶向治療前應有EGFR基因的檢測依據。一項關于吉非替尼治療EGFR突變的NSCLC腦轉移的Ⅱ期臨床研究結果顯示：對于EGFR突變的腦轉移患者，一線吉非替尼治療有效率達87.8%，中位進展時間為10.6個月，改用厄洛替尼二線治療有效率可達58.3%[17]。所以NSCLC腦轉移患者可以從EGFR-TKI制劑的治療中獲益。

五、靶向藥物治療與EGFR-TKI制劑的聯合應用

近年來關于EGFR-TKI制劑與放療聯合治療NSCLC 腦轉移的研究較多。其中一項對47例NSCLC 腦轉移患者的回顧性分析，將11例EGFR基因突變未經TKI制劑治療者設為敏感組為(1組)，10例EGFR基因突變TKI制劑治療疾病進展者設為TKI制劑獲得性耐藥組為(2組)，第3組為EGFR基因野生型，結果顯示1組患者腦部放療中樞神經PFS為11.1個月。2組和3組患者腦部放療中樞PFS為4.3個月和3.8個月，TKI制劑敏感組中樞神經PFS與耐藥組和EGFR野生組相比較，差異有統計學意義，而TKI制劑耐藥組和EGFR野生組之間比較差異無統計學意義[18]。多項關于厄洛替尼(150 mg/d)聯合放療治療NSCLC腦轉移的Ⅱ期臨床研究顯示，中位OS為11.8個月，中位中樞神經PFS為8個月，并顯示聯合治療的毒副作用小，患者可以耐受[19-20]。由此可見，TKI制劑聯合放療治療NSCLC腦轉移是安全、有效的，為NSCLC腦轉移患者提供了新的治療途徑。但是目前仍缺乏大規模系統性的前瞻研究的臨床支持。

WBRT是NSCLC腦轉移的傳統經典治療方案，化療、靶向藥物治療也具有一定的療效，放療與靶向藥物的聯合治療為NSCLC腦轉移的治療提供了新的治療方案，隨著研究的深入，NSCLC腦轉移的治療必定會有更進一步的突破，為臨床治療提供依據。

參考文獻

1任成山, 白莉, 錢桂生. 慢性阻塞性肺疾病合并肺癌臨床特征及新理念[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2015, 8(2): 137-142.

2Petrosyan F, Daw H, Haddad A, et al. Targeted therapy for lungcancer [J]. Anticancer Drugs, 2012, 23(10): 1016-1021.

3Carbone DP, Ding K, Roder H, et al. Prognostic and predictive role of the VeriStrat plasma test in patients with advanced non-small-cell lung cancer teated with erlotinib or placebo in the NCIC Clinical Trials Group BR.21 trial [J]. J Thorac Oncol, 2012, 7(11): 1653-1660.

4Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F, et al. European cancer mortality predictions for the year 2013[J]. Ann Oncol, 2013, 24(3): 792-800.

5Ranjan T, Abrey LE. Current management of metastatic brain disease [J]. Neurotherapeutics, 2009, 6(3): 598-603.

6Kalkanis SN, Kondziolka D, Gaspar LE, et al. The role of surgical resection in the management of newly diagnosed brain metastases： a systematic review and evidence-based clinical practice guideline[J]. J Neurooncol, 2010, 96(1)：33-43.

7陳秀軍, 肖建平, 李祥攀, 等. 立體定向放療與全腦放療在多發腦轉移瘤治療中的作用分析[J]. 中華放射腫瘤學雜志, 2012, 21( 1): 1-5.

8呂東來, 胡宗濤, 王崇, 等. 全腦放療聯合與不聯合立體定向放療治療腦轉移瘤療效對比的Meta 分析[J]. 解放軍醫學雜志, 2012, 37(7): 729-732.

9Ma LH, Li G, Zhang HW, et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy with or without whole-brain radiotherapy for patients with newly diagnosed brain metastases from non-small cell lung cancer[J]. J Neurosurg, 2012, 117 ( Suppl): 49-56.

10Ortuzar W, Hanna N, Pennella E, et al. Brain metastases as the primary site of relapse in two randomized phase Ⅲ pemetrexed trials in advanced non-small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2012, 13(1): 24-30.

11Kouroussis C, Vamvakas L, Vardakis N, et al. Continuous administration of daily low-dose temozolomide in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer: a phase Ⅱ study[J]. Oncology, 2009, 76(2): 112-117.

12Siena S, Crino L, Danova M, et al. Dose-dense temozolomide regimen for the treatment of brain metastases from melanoma, breast cancer, or lung cancer not amenable to surgery or radiosurgery:a multicenter phase Ⅱ study[J]. Ann Oncol, 2010, 21(3): 655- 661.

13Wu YL, Zhou C, Cheng Y, et al. Erlotinib as second-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer and asymptomatic brain metastases: a phase Ⅱ study( CTONG-0803)[J]. Ann Oncol, 2013, 24(4): 993-999.

14Porta R, Sánchez-Torres JM, Paz-Ares L, et al. Brain metastases from lung cancer responding to erlotinib: the importance of EGFR mutation[J]. Eur Respir J, 2011, 37(3): 624-631.

15Park S, Kim H, Lee D, et al. Efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for brain metastasis in nonsmall cell lung cancer patients harboring either exon 19 or 21 mutation[J]. Lung Cancer, 2012, 77(3): 556-560.

16劉小軍, 胡義德. 非小細胞肺癌腦轉移綜合治療進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版, 2012, 5(4): 371-375.

17Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Phase Ⅱ trial 01 gefitinib alone without radiation therapy for Japanese patients with brain metastases from EGFR-mutant lung adenocarcinoma [J]. Lung Cancer, 2013, 82(2): 282-287.

18Hirata H, Nakamura K, Kunitake N, et al. Association between EGFR-TKI resistance and efficacy of radiotherapy for brain metastases from EGFR-mutant lung adenocarcinoma [J]. Anticancer Res, 2013, 33(4): 1649-1655.

19Sperduto PW, Wang M, Robins HI, et al. A phase 3 trial of whole brain radiation therapy and stereotactic radiosurgery alone versus WRRT and SRS with temozolomide or erlotinih for non-smell cell lung Cancer and 1 to 3 brain metastases: Radiation Therapy Oncology Group 0320 [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013, 85 (5):1312-1318.

20Welsh J, Komaki R, Amimi A, et al. Phase Ⅱ trial of erlotinib plus concurrent whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases from non-small cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(7): 895-902.

(本文編輯：王亞南)

傅華，許瑜. 非小細胞肺癌腦轉移的治療[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(4)： 502-503.

·綜述·

收稿日期：(2015-01-22)

文獻標識碼：中圖法分類號： R734.2 A

通訊作者：傅華，Email: yini0125@sina.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.026