艾滋病免疫重建炎性綜合征合并結核病患者的臨床特點及處理

劉存旭 藍珂

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艾滋病免疫重建炎性綜合征合并結核病患者的臨床特點及處理

劉存旭 藍珂

人類獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)患者在高效抗逆轉錄病毒治療(highly active antiretrovival therapy，HAART)過程中發生免疫重建炎性綜合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)的同時合并結核病常見，但臨床缺乏典型特征。為提高認識，本研究收集2009年1月至2011年3月廣西龍潭醫院收治的艾滋病患者IRIS合并結核病42例的臨床資料，以探討其臨床特點及處理措施。

資料和方法

一、一般資料

我院2009年1月至2011年3月因機會性感染住院的艾滋病患者121例，男98例，女23例，年齡21～70歲，平均年齡(40.1±12.3)歲。121例患者CD4+T淋巴細胞(簡稱“CD4+細胞”)均低于200個/μl，其中低于50個/μl者103例。HAART前經檢查排除有現患結核病的患者，HAART后發生IRIS 79例，IRIS發生率為65.3%(79/121)；其中合并結核病42例，肺部真菌感染11例，肺部細菌感染11例，耶氏孢子菌肺炎5例，帶狀皰疹7例，巨細胞病毒視網膜炎3例。結核病發生率為34.7%(42/121)，42例均有肺內結核，同時合并頸淋巴結結核6例。42例中男31例，女11例，年齡24～65歲，平均(39.3±10.5)歲；性途徑感染35例，靜脈吸毒感染3例，感染途徑不明4例；農民34例，無業4例，工人2例，退休2例。42例中誤診為肺部真菌感染13例，細菌性肺炎10例，肺部腫瘤3例；誤診時間為2～3周。

二、艾滋病的診斷標準

人類獲得性免疫缺陷病毒(HIV)抗體確認試驗陽性，合并有艾滋病機會性感染或CD4+細胞計數<200個/μl，具體診斷標準參照《艾滋病診療指南》中的“HIV/AIDS的診斷標準”[1]。

三、IRIS的診斷標準

IRIS的診斷無金標準，主要靠臨床診斷。診斷標準為：在HAART過程中發生的不典型炎癥反應，或者治療相關的疾病加重，排除機會性感染及藥物不良反應，伴有CD4+細胞計數上升，血漿HIV RNA載量下降10倍以上。French等[2]制定的標準是目前采用較多且影響力較大的標準。

四、結核病的診斷

痰涂片或肺泡灌洗液抗酸桿菌涂片陽性、結核分枝桿菌培養陽性、支氣管或肺部組織病理結果證實為結核病變，具有以上任何一項可以確診為肺結核患者[3]。痰菌陰性、組織病理陰性者，可以通過以下診斷標準：(1)典型的肺結核癥狀和胸部X線表現；(2)抗結核治療有效；(3)排除其他非結核性肺部疾??；(4)結核菌素純蛋白衍生物試驗(PPD)呈強陽性；(5)痰結核分枝桿菌核酸擴增熒光檢測(PCR探針檢測)陽性；(6)肺外組織病理結果證實結核病變。具備1～6中3項可確診[4]。

五、抗HIV治療

1.抗HIV治療方法及IRIS的判斷：采用HAART方法。HAART前所有患者均進行針對結核病的相關篩查，排除有現患肺結核或其他結核病，發現其他機會性感染者及時予以感染控制，做好抗病毒治療的依從性教育，確認患者依從性良好并簽署抗HIV治療知情同意書后給予HAART。在啟動HAART后患者出現發熱癥狀時，需進行血常規、血培養、攝X線胸片或CT掃描等以排除機會性感染，同時排除藥物不良反應，檢測CD4+細胞計數有升高則可以判斷為IRIS(條件所限未能做血漿HIV RNA載量)。

2.HAART的方案：具體方案為：齊多夫定(AZT)或司他夫定(d4T)+拉米夫定(3TC)+奈韋拉平(NVP)或依非韋倫(EFV)。具體用法：AZT 300 mg/次，2次/d，口服，或d4T(用于貧血患者)30 mg/次，2次/d，口服；3TC，300 mg/次，1次/d，口服；NVP，誘導期2周，200 mg/次，1次/d，2周以后改為2次/d，口服，或EFV 600 mg，每晚1次，口服。含NVP方案15例，依非韋倫方案27例。抗結核治療后全部將HAART方案中的NVP改為EFV，以減少致死性肝損傷的危險。

六、抗結核治療

治療方案為2HERZ/4HR，即強化期2個月給予異煙肼(H)0.3 g/次，利福平(R)0.45 g/次，乙胺丁醇(E)0.75 g/次，吡嗪酰胺(Z)1.5 g/次，均1次/d，口服；鞏固期4個月給予異煙肼、利福平，劑量同強化期，總共6個月。合并頸淋巴結結核患者強化期 3個月，鞏固期 9個月，總共 12個月，藥物劑量及組成與其他結核病患者治療相同。如治療過程中出現肝功能異常，則停用抗結核治療方案中的吡嗪酰胺，改用左氧氟沙星0.2 g/次，2次/d，口服，并進行保肝治療。通過調整后如果患者反復出現肝功能損傷，則停用利福平，改為利福布丁，0.15 g/次，1次/d，口服，同時將HAART方案中的EFV改為克立芝(洛匹那韋利托那韋，Lpv/r)，500 mg/次，2次/d。

七、對癥支持治療

包括退熱、補液等治療。38 ℃～38.4 ℃之間僅給予補液療法，38.5 ℃以上給予非甾體類(如撲熱息痛、消炎痛等)抗炎藥物退熱，給予非甾體類藥物及支持治療體溫不退或退而復升者則應用激素治療，如地塞米松5～10 mg/d，靜脈注射，或潑尼松30～60 mg/d，口服，癥狀穩定后逐漸減量至停藥，療程2～4周。

八、疾病轉歸的判斷

1.IRIS的轉歸：好轉：在繼續HAART及抗微生物治療的前提下，停止解熱對癥處理后，發熱及其他癥狀未再出現，病變縮小。無效：IRIS經處理后預后良好，只是當發生累及中樞神經系統的IRIS或因IRIS發生臟器功能障礙時，被迫中斷HAART，視為無效。

2.結核病的轉歸：好轉：病變較前吸收，空洞縮小或腫大的淋巴結縮小，痰菌轉陰。無效：病變無變化，空洞或腫大的淋巴結未見縮小。惡化：病變較前增多，空洞增大，淋巴結較前腫大。

結 果

一、IRIS的發生情況及表現

121例患者HAART后發生IRIS 79例，發生時間為(30.5±19.6)d，表現為HAART后前3個月內出現發熱，其中32例體溫在38.1 ℃～40 ℃之間，發熱呈持續性或無明顯規律，無畏寒、寒戰，伴氣促5例，皮膚皰疹7例，視物模糊3例。合并結核病的42例患者中，伴有輕微結核中毒癥狀12例(28.6%)，偶發咳嗽11例(26.2%)，合并頸淋巴結腫大6例(14.3%)，HAART后發生結核病的平均時間為(27.2±22.8)d。

二、肺部影像學表現

20例行胸部X線及肺部CT檢查，22例行肺部CT檢查。肺部表現縱隔淋巴結腫大15例(35.7%)，結節狀病變17例(40.5%)，出現空洞8例(19.0%)，滲出性病變2例；病變累及1個肺段20例，兩個肺段13例，3個肺段9例。

三、實驗室檢查

42例痰結核分枝桿菌涂片陽性5例，培養陽性8例，結核菌素試驗(PPD試驗)陽性4例。13例通過細菌學診斷，6例通過頸淋巴結組織病理證實結核病變，其余23例根據前述診斷標準給予診斷[4]。HAART前CD4+細胞平均(24.3±22.5)個/μl，發生IRIS后測得 CD4+細胞計數(40.8±52.3)個/μl。

四、治療轉歸

發生IRIS后繼續給予HAART，診斷結核病后加用抗結核藥物，同時進行退熱、支持治療。10例發生不同程度的過敏性皮炎，6例治療過程中出現肝功能異常，調整抗結核藥物并進行抗過敏及保肝治療后肝功能好轉，另有1例因嚴重肝功能損傷而放棄治療。34例患者使用激素，均獲得病情好轉并穩定，逐漸將激素減量并停用后未再出現發熱。41例患者IRIS和結核病均好轉，好轉率為97.6%(41/42)。

討 論

艾滋病患者由于免疫功能長期受到抑制，易發生各種機會性感染。免疫重建是解除抑制的一種方法，HAART是免疫重建的有效措施。通過HAART可以使CD4+細胞計數升高，減少機會性感染的發生。然而一些患者在HAART后，在CD4+細胞升高的同時，卻矛盾地出現病情反復、惡化、甚至危及生命，這種矛盾的現象稱為IRIS或免疫重建綜合征(immune reconstitution syndrome, IRS)或免疫重建疾病(immune reconstitution inflammation disease, IRD)。多發生在HAART后的前3個月內，與記憶T細胞的恢復有關[5]。

免疫功能正常的人群中，潛伏感染者占1/3[6]，當合并HIV感染后，發展成活動性結核病的可能性比未感染HIV者高30～50倍[7]。艾滋病在HAART后發生IRIS合并結核病發生率較高[8-9]，本研究79例IRIS中合并結核病42例，占53.2%(42/79)。合并結核病發生率高可能的原因為廣西的住院艾滋病患者大多CD4+細胞在50個/μl以下，免疫功能極度低下。因此，潛伏在體內的病原體多，尤其是結核分枝桿菌。因此，IRIS發生率高，合并結核病患者多。臨床醫生在診治艾滋病患者時，常規進行結核病的篩查。然而對于CD4+細胞計數較低的患者，結核分枝桿菌感染的形式多為隱匿性感染[10]，臨床無癥狀，肺部影像檢查未發現明顯異常，常規方法篩查難以發現肺結核。當啟動HAART后，由于免疫反應的增強促發了針對體內存在的結核分枝桿菌的大量免疫反應，而此時患者又缺乏正常免疫調節，因而出現明顯的臨床表現。本組結核病患者發生于免疫重建過程中，有以下臨床表現：(1)所有患者出現不同程度的發熱，主要表現為中高熱，無明顯規律，無寒戰、畏寒，發熱時體溫雖較高，但不適感較輕；(2)結核中毒癥狀較輕，呼吸道癥狀少，少數患者表現為偶發的咳嗽、干咳，可能與肺部病灶性質主要以結節病灶為主，而滲出性病灶少，因此患者呼吸道癥狀少；(3)肺內病灶以結節性病灶、縱隔、肺門淋巴結腫大多見，可見空洞性病灶，播散性病灶少見，病變范圍多以肺段為主，病變部位兩上肺多見，其次為下肺。結節樣病灶的形成可能與免疫重建有關[11]；(4)痰菌陽性率低，本組為19.0%(8/42)，可能與呼吸道癥狀少，或雖有呼吸道癥狀但以干咳為主，痰量少，痰標本不易留取有關，與其他研究一致[12]；(5)PPD試驗陽性率低，本組42例患者做了PPD試驗，陽性4例(9.5%)，均為HAART后轉陽者，且CD4+細胞計數>200個/μl，表明HAART后CD4+T細胞計數雖然增加，但PPD試驗陽轉率低，對結核病的診斷幫助不大。尤其是CD4+T細胞<200個/μl的患者，PPD試驗對結核病的診斷更缺乏意義[13]。可見，IRIS并發結核病的臨床表現無特異性，診斷較為困難，除非有明確的病原學結果，否則難以及時診斷。本組23例均通過診斷性治療有效而確診。

IRIS的發生并非抗HIV治療失敗，而是免疫功能得到重建的表現。因此合并結核病時，通常不需停止HAART，需加用抗結核藥物治療，但要注意調整HAART藥物以減輕對肝臟的毒性作用[14]。關于抗結核治療，本研究采用標準的短程化療方案即2HERZ/4HR(合并頸淋巴結結核采用3HERZ/9HR方案)，仍能收到較好的效果。糖皮質激素的使用在IRIS中仍存在爭議，因其具有抗炎、抗毒素、抗休克、免疫抑制劑作用[15]等被廣泛應用于臨床，但由于其免疫抑制作用，在免疫缺陷的艾滋病治療中被視為禁忌。然而IRIS是由于恢復了的免疫功能對病原體的過度免疫反應而發生，使用糖皮質激素減輕免疫反應可使患者癥狀緩解，從而增加患者治療艾滋病的信心，提高他們的依從性。本組除了發生藥物過敏的10例使用糖皮質激素外，其他有24例因持續發熱，使用其他對癥措施對癥處理無效后改用糖皮質激素治療，有效率達90%以上?？梢姡瞧べ|激素對提高患者HAART的依從性具有重要作用，但使用的療程、時機需要進一步研究。

[1] 中華醫學會感染病學分會艾滋病學組．艾滋病診療指南(2011版).中華傳染病雜志，2011，29(10):629-640.

[2] French MA,Price P,Stone SF.Immune restoration disease after antiretroviral therapy.AIDS,2004,18(12):1615-1627.

[3] 中華人民共和國衛生部.WS 288-2008 肺結核診斷標準.北京:人民衛生出版社，2008.

[4] 中華人民共和國衛生部疾病預防控制局，中華人民共和國衛生部醫政司，中國疾病預防控制中心．中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)．北京：中國協和醫科大學出版社，2009：25-27．

[5] 焦洋，李太生.艾滋病的免疫重建炎性綜合征.中華內科雜志，2005，44(7):548-550.

[6] 白雪娟，吳雪瓊．結核分枝桿菌潛伏感染相關抗原的研究進展．中國防癆雜志，2014,36(3)：204-210．

[7] Corbett EL, Watt CJ, Walker N, et al. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic. Arch Intern Med, 2003, 163(9):1009-1021.

[8] 藍珂，黃葵，黃維，等.艾滋病免疫重建炎性綜合征與基線CD4+T淋巴細胞計數的相關性及治療分析.中國艾滋病性病，2014,20(1):859-861.

[9] 盧祥嬋，歐汝志，黃愛春，等.AIDS/TB雙重感染與普通AIDS病人治療過程中發生IRIS的研究，廣西醫學，2011,33(5):526-529.

[10] 美國疾病預防控制中心. HIV感染者機會性感染防治指南. 張福杰，盧洪洲，譯：北京：北京大學醫學出版社，2011:21-24.

[11] 黃華，陸普選，劉水騰，等．艾滋病患者發生免疫重建炎性綜合征的胸部CT表現．放射學實踐，2009，24(9):955-958.

[12] 陳勁峰，蔡衛平．HIV/AIDS合并結核病研究進展.傳染病信息，2008,21(6):332-335.

[13] 黃勁華，李凡．人類免疫缺陷病毒感染者對結核菌素試驗的反應.廣東醫學，2009,30(10):1542-1543.

[14] 中華人民共和國衛生部艾滋病臨床專家工作組．國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊.3版. 北京：人民衛生出版社，2012：60-64，91-108.

[15] 鄒莉波．藥理學學習指導．北京：中國醫藥科技出版社，2010：293-333.

(本文編輯：郭萌)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.01.021

545005 柳州，廣西龍潭醫院感染性疾病科

·短篇論著·

2014-09-24)