關于BCG-PPD與TB-PPD在結核分枝桿菌感染、結核病篩查結果差異的相關意見

盧錦標 王國治 趙愛華

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關于BCG-PPD與TB-PPD在結核分枝桿菌感染、結核病篩查結果差異的相關意見

盧錦標 王國治 趙愛華

編者按 目前國內有經結核分枝桿菌濾液提取的PPD(TB-PPD)與減毒牛分枝桿菌提取的PPD(BCG-PPD)2種產品，TB-PPD還有5 IU/人份與2 IU/人份2種劑量，使用者對不同品種與劑量產品用途存在疑問。根據由國家藥品主管部門批準的PPD規程與使用說明書，TB-PPD與BCG-PPD均以PPD國際標準PPD-S標化的同劑量國家標準品進行標化，活性效價完全一致。目前國內使用的主流產品50 IU/ml規格的TB-PPD與BCG-PPD用途相同，可用于結核病的臨床診斷、卡介苗接種對象的選擇及卡介苗接種后的質量監測；而20 IU/ml規格的TB-PPD則專供結核病流行病學調查及臨床疑似結核病患者診斷使用。建議使用者根據PPD使用說明書及用途選擇適用的制品。

《中國防癆雜志》于2014年第36卷第7期發表了孟煒麗等[1]的《BCG-PPD與TB-PPD皮膚試驗在大學生結核病篩查中的差異性分析》的文章，文中對5 IU BCG-PPD與2 IU TB-PPD結核菌素試驗結果進行了回歸性分析，得出兩種PPD陽性率及反應強度有差異的結論。筆者認為該研究由于未充分考慮兩種PPD劑量差異可能對研究結果的影響，導致其推論可能有誤，現將有關PPD劑量問題的意見討論如下，并請國內同行批評指正。

1. 我國結核菌素純蛋白類制品BCG-PPD與TB-PPD均采用國際結核菌素純蛋白衍生物標準品PPD-S為基礎進行標化，5 IU BCG-PPD與相同劑量5 IU TB-PPD的效價與反應強度基本一致[2-3]。而上述文章的研究采用5 IU BCG-PPD與2 IU TB-PPD進行比較，結果陽性率5 IU BCG-PPD為54.8%，2 IU TB-PPD為32.7%，強陽性率5 IU BCG-PPD為6.6%，2 IU TB-PPD為3.4%。該結果確實可以看出2 IU TB-PPD皮膚試驗陽性率與反應強度均低于5 IU BCG-PPD，但該差異產生主要原因是由2 IU TB-PPD的劑量低于5 IU BCG-PPD的劑量導致，而非由BCG-PPD與TB-PPD種類差異所導致。

2. 結核菌素純蛋白類制品因劑量不同其用途不同，5 IU BCG-PPD與5 IU TB-PPD用途相同，均“用于結核病的臨床診斷、卡介苗接種對象的選擇及卡介苗接種后機體免疫反應的監測”；而2 IU TB-PPD用途則為“專供結核病流行病學調查及臨床疑似結核病患者診斷用”。本研究選擇2種不同用途產品進行比較，合理性不足。

3. 不同劑量結核菌素純蛋白類制品陽性判斷標準不同，劑量高的5 IU BCG-PPD與5 IU TB-PPD陽性反應判斷標準均為皮膚試驗反應硬結平均直徑≥5 mm；而劑量低的2 IU TB-PPD陽性反應判斷標準則為皮膚試驗反應硬結平均直徑≥6 mm，陽性標準判斷值反而高于5 IU結核菌素純蛋白產品。在本研究中兩種劑量結核菌素純蛋白產品都以≥5 mm為陽性標準顯然與產品使用說明書不符。

4. 目前國際上多數國家結核菌素純蛋白類制品采用國際結核菌素純蛋白衍生物標準品PPD-S為標準，產品劑量單位為5 TU·人份-1·0.1 ml-1[TU：Tuberculin Units][4]，皮膚試驗反應硬結平均直徑≥5 mm為陽性；國際上丹麥國立血清研究所制備的結核菌素純蛋白衍生物PPD-RT23，采用2 TU·人份-1·0.1 ml-1，皮膚反應硬結平均直徑≥6 mm為陽性，盡管1 IU的PPD-S與1TU的PPD-RT23的蛋白含量均為0.02 μg，但由于生產工藝不同兩者誘導產生的遲發型超敏反應強度并不一致，有研究表明2.5 TU PPD-RT23與5 IU PPD-S的效價相當，2 TU PPD-RT23有可能與5 IU PPD-S的效價相當[5-7]。而我國無論2 IU或5 IU結核菌素純蛋白類制品均來自生產工藝相同的相同原液，2 IU產品的效價必然低于5 IU產品的效價[8]。

5. 由于本研究中兩種產品蛋白濃度差異是導致皮膚超敏反應強度不一致的最主要原因，因此該文作者認為“使用BCG-PPD引起的免疫反應是直接的抗原抗體反應，局部反應明顯，陽性率高，而使用TB-PPD引起的免疫反應是交叉反應，陽性率低”的結論并不十分準確。

6. 不同分枝桿菌提取的純蛋白衍生物對所對應的微生物致敏或感染個體可產生更強的遲發型超敏反應，相互間也可產生交叉反應。對于BCG-PPD與TB-PPD而言，盡管有研究結果表明前者對卡介苗接種者更敏感，后者對結核分枝桿菌感染者或結核病患者的反應更強[9]，但由于二者抗原性比較接近，劑量差異依然大于不同菌種差異。

結核病篩查對結核病控制具有重要意義，選擇何種結核菌素純蛋白類制品作為篩查試劑直接關系到篩查的效果。鑒于我國長期使用的結核菌素純蛋白類制品主流產品為5 IU/人份 TB-PPD，已經積累大量數據，而2 IU/人份 TB-PPD極少使用且蛋白含量低于5 IU/人份 TB-PPD，在篩查過程可能產生假陰性，建議結核病篩查采用5 IU/人份TB-PPD。

[1] 孟煒麗，羅萍，胡京坤，等. BCG-PPD與TB-PPD皮膚試驗在大學生結核病篩查中的差異性分析. 中國防癆雜志，2014，36(7): 542-546.

[2] 黃建. 我國結核菌素的研制和應用現況. 中國防癆雜志，1994，16(3): 141-143.

[3] 許純蘭，梁亞文，李馳，等. 國產結核菌素純蛋白衍化物與國內外常用結核菌素皮試的對照觀察. 蚌埠醫學院學報，1985，10(2): 95-98.

[4] 王國治. 回復嚴舒俊醫師關于結核菌素純蛋白衍生物的劑量單位問題. 中華結核和呼吸雜志，2006，29(8): 574.

[5] Comstock GW, Edwards LB, Philip RN, et al. A comparison in the United States of America of two tuberculins, PPD-S and RT23. Bull World Health Organ, 1964, 31: 161-170.

[6] World Health Organization. Standard tuberculin test.WHO/TB/Technical Guide.Geneva: World Health Organization, 1963.

[7] Shigeto E. Purified protein derivatives prepared fromMycobacteriumtuberculosis(PPDs) andM.intracellulare(PPD-B) in differential diagnosis of mycobacteriosis. Kekkaku, 1990, 65(11): 701-709.

[8] 中國人民共和國國家藥典委員會. 結核菌素純蛋白衍生物//中國人民共和國國家藥典委員會.中國人民共和國藥典2010版(三部).北京：中國醫藥科技出版社，2012：325-326.

[9] 辛朝雄，陳美淑，鄭偉嬌，等. TB-PPD和BCG-PPD檢測結核分枝桿菌感染的應用分析. 臨床醫學，2014，34(2): 49-51.

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.02.020

100050 北京，中國食品藥品檢定研究院結核病疫苗室

趙愛華，Email：tbtestlab@nifdc.org.cn