涂陰肺結核患者的診斷與治療研究進展

薛曉 馬艷 劉二勇 成詩明

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·綜述·

涂陰肺結核患者的診斷與治療研究進展

薛曉 馬艷 劉二勇 成詩明

在我國，涂陰肺結核患者在活動性肺結核患者中所占比例較高，因此涂陰肺結核的防治是我國結核病防治的重要部分。目前由于涂陰肺結核患者缺乏細菌學診斷金標準，臨床癥狀與胸片表現不典型，診斷具有一定的困難，筆者梳理了近年來國內外的涂陰肺結核的診斷標準、診斷技術,同時梳理了近年來涂陰肺結核患者治療的進展情況，旨在為涂陰肺結核患者的診斷治療提供一定的參考。

結核, 肺/診斷； 結核, 肺/治療

我國幾次結核病流行病學抽樣調查[1-5]結果均顯示，涂陰肺結核占所有活動性肺結核患者的比例較高，從1979年的73.9%上升到了2010年的85.6%，涂陰肺結核成為我國肺結核患病率下降緩慢的主要原因[6]。有學者報道，1993—2008年美國全部經過痰培養確認的肺結核患者中，37%為涂陰肺結核患者[7]。在HIV感染疫情高發地區，由于結核病患者細菌學檢出率低，涂陰肺結核患者負擔更重。南非的一項研究顯示，一個社區HIV 感染率從1996年的6.3%增加到2004年的21.9%，肺結核的報告登記率增加了2.5倍，其中涂陰患者和肺外結核患者增加了4.3倍[8]。為此，了解國內外涂陰肺結核的診斷和治療研究進展，對制定涂陰肺結核防控策略具有十分重要的意義。

涂陰肺結核患者的診斷

一、我國涂陰肺結核的診斷標準

2001年中華醫學會結核病學分會制定的《肺結核診斷和治療指南》[9]中，菌陰肺結核的定義為3次痰涂片及1次培養陰性的肺結核，其診斷標準為：①典型肺結核臨床癥狀和胸部X線表現； ②抗結核治療有效； ③臨床可排除其他非結核性肺部疾患；④ PPD (5 TU)強陽性；血清抗結核抗體陽性；⑤痰結核分枝桿菌PCR加探針檢測呈陽性；⑥肺外組織病理證實為結核病變；⑦支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢出抗酸分枝桿菌；⑧支氣管或肺部組織病理證實結核病變。具備①～⑥中3項或⑦～⑧條中任何1項即可確診。

2005年衛生部頒布了《初治涂陰活動性肺結核病人免費治療管理指南(試行)》[10]，對涂陰肺結核的診斷標準進行了規定：(1)必須具備的指標：①至少3份痰標本涂片鏡檢抗酸桿菌陰性；②符合活動性肺結核病變的胸部X線表現(有或無肺結核臨床癥狀)；③臨床上可排除其他非結核性肺部疾患(注：BALF檢出抗酸桿菌，或支氣管或肺部組織病理檢查證實結核性改變可確診)。(2)輔助指標：①結核菌素(PPD 5 TU)皮膚試驗強陽性；②血清抗結核抗體陽性；③痰結核分枝桿菌PCR加探針檢測陽性；④肺外組織病理檢查證實為結核病變。

2008年《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》[11]中，對涂陰肺結核患者的定義如下(凡符合下列條件之一者為涂陰肺結核)：①3次痰涂片陰性，胸部影像學檢查顯示與活動性肺結核相符的病變，且伴有咳嗽、咳痰、咯血等肺結核可疑癥狀。②3次痰涂片陰性，胸部影像學檢查顯示與活動性肺結核相符的病變，且結核菌素試驗強陽性。③3次痰涂片陰性，胸部影像學檢查顯示與活動性肺結核相符的病變，且抗結核抗體檢查陽性。④3次痰涂片陰性，胸部影像學檢查顯示與活動性肺結核相符的病變，且肺外組織病理檢查證實為結核病變者。⑤3次痰涂片陰性的疑似肺結核病例，經診斷性治療或隨訪觀察可排除其他肺部疾病者。

二、世界衛生組織(WHO)涂陰肺結核的診斷標準

2006年WHO 出版的InternationalStandardforTuberculosisCare[12]中提出，菌陰肺結核的診斷標準為：①至少3次痰涂片陰性(至少包含1次晨痰)；②影像學所見異常并且符合活動性肺結核的特征；③對廣譜抗生素治療不敏感(應避免使用氟喹諾酮類抗生素)。

2007年WHO出版的Improvingthediagnosisandtreatmentofsmear-negativepulmonaryandextrapulmonarytuberculosisamongadultsandadolescents:recommendationsforHIV-prevalentandresource-constrainedsettings[13](推薦用于HIV流行、資源有限的地區)定義為：①至少2次痰涂片陰性；②影像學檢查顯示與活動性肺結核相符的病變；③實驗室確認為HIV感染；或④臨床證據強烈支持為HIV感染；⑤臨床醫師決定開始全程的抗結核治療；或⑥涂片陰性培養陽性。

2009年WHO第四版《結核病治療指南》[14]中，規定涂陰肺結核患者應符合以下兩者中的任意一條：(1)結核分枝桿菌痰涂片陰性培養陽性：①在治療開始時至少2次痰涂片陰性[在室間質量評價(EQA，external quality assessment)系統功能完善的國家，工作量大并且人力資源有限的國家]；②HIV流行率在孕婦中>1%或者在結核病患者中>5%，應該對痰涂片陰性的結核病患者進行痰培養以明確診斷。(2)符合以下診斷標準：①由臨床醫師決定開始全程抗結核治療；②影像學所見異常并且符合活動性肺結核的特征，同時實驗室或臨床證據強烈支持HIV感染或HIV陰性(低HIV流行地區HIV感染狀況未知)，廣譜抗生素治療無效(避免應用抗結核藥物、氟喹諾酮類和氨基糖甙類抗生素)。

三、診斷技術

由于涂陰肺結核患者缺乏痰涂片抗酸桿菌陽性的結果，故對涂陰肺結核患者進行痰培養或痰分子生物學檢查，獲得病原學檢查陽性的證據，能大大提高涂陰肺結核診斷的準確性，減少誤診。在病原學檢查陰性的患者，需要多項輔助檢查并結合臨床表現才能進行綜合判斷。

(一)快速培養技術

對涂陰肺結核開展快速培養技術，對早期發現涂陰肺結核患者、提高診斷準確性尤為重要。如早期使用過的BACTEC 460系統，可在短時間內分離培養結核分枝桿菌[15]。唐神結等[16]對2287份痰涂片陰性標本進行檢測， BACTEC法陽性2096份(91.6%)；而改良羅氏培養法陽性僅1625份(71.1%) (P<0.001)。因放射性污染問題，目前BACTEC 460系統已經停止使用。蔡常輝等[17]研究顯示利用MGIT 960法對涂陰肺結核患者進行檢測，以改良羅氏培養法作為參考，該方法的敏感度為100.0%，特異度為98.6%，耗時9.6 d，改良羅氏培養基為28 d。郭新技等[18]用MGIT 960法與改良羅氏培養基法進行對比，MGIT 960法的陽性率為65.0%，改良羅氏培養法的陽性率為57.7%，MGIT 960法的陽性率高于改良羅氏培養法(P=0.000)。

(二)分子生物學診斷技術

分子生物學檢測技術在涂陰肺結核的診斷中具有重要價值。核酸擴增試驗(nucleic acid amplication，NAA)能夠直接對痰液和支氣管灌洗液進行檢測，1 d 內出結果。1996年，美國疾病預防控制中心推薦NAA[19]用于涂陰肺結核的診斷，并于2000年對診斷流程進行了更新[20]。常用的NAA技術包含有常規聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)，實時熒光定量PCR，核酸恒溫擴增檢測技術等。魏建華等[21]研究顯示，實時熒光定量PCR對初治涂陰肺結核診斷的敏感度為42.0%、特異度為96.0%； 陽性預測值為95.5%、陰性預測值為45.3%。WHO推薦Xpert MTB/RIF 用于結核病的診斷，2 h報告結果，該方法為一種半巢式實時熒光定量PCR技術，泰國的一項研究顯示該方法診斷涂陰肺結核的敏感度達到78.8%[22]，但是在無癥狀，無痰等患者中效果不是很好。范琳等[23]利用RNA恒溫擴增實時熒光檢測技術檢測支氣管肺泡灌洗液來診斷涂陰肺結核，該方法的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為81.0%、96.9%、95.9%、84.9%，是一種診斷涂陰肺結核非常有價值的方法。雖然NAA技術為涂陰肺結核的診斷提供了廣闊的前景，但是尚存在一些問題，如微量的污染 DNA 經擴增后使結果呈假陽性[24]，因此在應用此技術的同時要加強實驗室管理，嚴格規范操作，減少假陽性的產生。

(三)免疫學診斷技術

結核病的免疫學診斷包括體液和細胞免疫學診斷?？字翼樀萚25]評估血清抗脂阿拉伯甘露糖及38 kDa抗體(LAM-38 kD-IgG)檢測對涂陰肺結核的診斷價值，采用斑點免疫金滲濾法檢測57例涂陰肺結核患者，涂陰肺結核組LAM-38 kD-IgG陽性率為73.7%，其中痰結核分枝桿菌涂陰培陽組陽性率為84.6%，涂陰培陰組為70.5%。李紅等[26]發現，涂陰肺結核組采用結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)進行檢測的敏感度為85.8%，特異度為80.8%，T-SPOT.TB對涂陰肺結核的陽性預測值為87.9%，陰性預測值為77.8%。γ-干擾素釋放試驗(IGRA)在涂陰肺結核的診斷上具有快速、敏感度和特異度較高的優點。另一項研究顯示，IGRA和傳統的PPD、結核抗體檢查相比，具有更高的敏感度和特異度，分別為 89.6%和91.1%，可有效地指導菌陰結核的診斷[27]。

(四)影像學檢查技術

目前，在基層醫療單位肺結核的影像學診斷主要采用胸部X線攝影(胸片)。普通胸片檢查存在較高的誤診率。隨著影像學技術的發展，CT在肺結核中的診斷價值越來越高。路希偉等[28]研究顯示，胸片、CT診斷涂陰肺結核的敏感度分別為81.6%、93.4%，特異度分別為61.9%、88.1%，陽性預測值分別為76.3%、92.2%，陰性預測值分別為69.2%、89.8%； ROC曲線下面積為分別為0.758±0.102、0.958±0.043。 Nakanishi等[29]通過對38例活動性涂陰肺結核患者與78例非活動性涂陰患者進行高分辨率CT檢查，多元回歸分析顯示肺部大結節、樹芽征、肺葉實變及S1、S2、S6肺段的空洞更常見于慢性活動性毀損性肺結核中。CT以其高分辨率，連續的斷層掃描等優勢能夠更容易地發現肺內的隱蔽病變，同時能顯示病灶內空洞、更容易發現支氣管結核及確定胸腔積液、病變分布的范圍，也有利于與肺癌等疾病的鑒別診斷，因而CT在肺結核的診斷中發揮了重要的作用。但是CT檢查費用要明顯高于胸片，我國對涂陰肺結核患者的免費政策中也僅僅提供免費的胸片檢查。因此，在患者經濟能力允許的條件下，建議患者選擇CT檢查，以提高涂陰肺結核的診斷。

(五)涂陰肺結核患者綜合診斷模型

有研究通過建立綜合診斷模型，利用評分系統做出涂陰肺結核患者的診斷。溫文沛等[30]將涂陰肺結核患者與非結核患者進行對比，建立涂陰肺結核患者的綜合診斷模型，判別率達到84.0%，為涂陰肺結核患者的診斷提供了一定的參考思路。張青和肖和平[31]通過病例對照研究建立的涂陰肺結核診斷綜合評分模型，包含因素為胸片特征、PPD試驗、胸部CT診斷結果、抗炎治療2周后的影像學變化、是否合并肺外病灶，通過評分模型估算患者結核病患病的危險程度。涂陰肺結核診斷具有一定的難度，因此不能單純應用一種因素來判斷，包含多因素的涂陰肺結核患者診斷模型必然會成為一種趨勢。

涂陰肺結核患者的治療

一、涂陰性肺結核患者治療的必要性

《柳葉刀》(TheLancet)中曾報道，17%的結核病傳播是由涂陰培陽肺結核引起的[32]。荷蘭的一項研究顯示，13%的結核病傳播是由涂陰培陽的肺結核患者引起的[33]。香港曾對283例涂陰患者隨訪30個月，直至患者培養、胸片、臨床表現顯示為活動性肺結核患者才給予抗結核治療，研究發現，至少71%的患者發展為活動性肺結核患者，并且近1/2的患者會在3個月內發展為活動性肺結核患者，需要接受抗結核治療[34]?？梢姲l現涂陰肺結核患者后一定要開始治療，否則會造成更大的傳播。

二、涂陰肺結核患者的治療方案

(一) 我國涂陰肺結核患者的治療方案

我國香港的研究顯示，364例涂陰培陰患者，采用治療方案為3SHRZ，5年后復發率為6%；345例涂陰培陰患者，采用治療方案為3S3H3R3Z3，5年后復發率為8%；兩種化療方案3個月化療(709例)的平均復發率為7%。325例涂陰培陰患者，采用治療方案為4S3H3R3Z3，5年后復發率為4%。157例涂陰培陽患者(對4種藥物S、H、R、Z均敏感)，采用化療方案為4SHRZ；54個月后復發率為3%，136例涂陰培陽患者(對4種藥物S、H、R、Z均敏感)，采用化療方案為4S3H3R3Z3，54個月后復發率為2%，兩種方案的平均復發率為2%。166例涂陰培陽患者(對4種藥物S、H、R、Z均敏感)，采用化療方案為6S3H3R3Z3， 54個月后復發率為5%。綜上所述，4個月的化療方案明顯優于3個月和6個月的化療方案，同時每周3次4個月的化療方案要優于每周7次的化療方案，所以香港對涂陰肺結核患者的治療采用每周3次的4個月化療方案[35]。

馬玙[36]曾在“菌陰肺結核的治療”一文中提到，1982年全國結核病防治學術會議修訂的菌陰、無空洞肺結核患者的化療方案為2SH/10H2P2、2SH/10HP(或T)、12HP(或T)及2SHR/3HR等(P：對氨柳酸，T：氨硫脲)。1999年《全國結核病防治手冊》中對初治涂陰肺結核(除外空洞、栗粒性肺結核患者)推薦的化療方案為2HRZ/4HR、2HRZ/4H3R3、2H3R3Z3/4H3R3。2005年《初治涂陰活動性肺結核病人免費治療管理指南(試行)》[10]中推薦的化療方案為2H3R3Z3/4H3R3。2008年《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》[11]中規定，初治涂陰肺結核患者的治療方案為2H3R3Z3E3/4H3R3或2HRZE/4HR。

(二)國外涂陰肺結核患者的治療方案

Dutt等[37]應用4HR方案治療452例涂陰培陰肺結核患者(PPD皮膚試驗陽性，胸片顯示有病變，連續3次痰涂片陰性培養陰性)，38例患者因為不良反應，死亡等原因未完成療程，414例患者完成療程。414例患者中126例患者胸片所示病變及臨床癥狀改善，提示未治療前的病變具有輕度活動性；剩余288例無改善。414例完成治療的患者隨訪6～78個月，僅5例(1.2%)復發。英國胸科協會結核病聯合委員會提出，對于成年人肺結核，無論痰菌陽性與否，均采用6個月化療方案，具體方案在開始2個月使用R、H、Z和E，隨后R和H聯用4個月[38]。若對H敏感者，E可省去。

1998年，WHO的公報中總結了各個發展中國家正在應用的涂陰肺結核的化療方案，包含2RHZ/6TH、2RHZ/6EH、2R3H3Z3/6TH、2R3H3Z3/6EH、1STH/11TH、1SEH/11EH、 2STH/10TH、2SEH/10EH。該公報的觀點認為，應當放棄12個月的治療方案而采用短程的化療方案[39]。

(三)WHO推薦的涂陰肺結核的治療方案

1997年WHO推薦對Ⅲ類結核病患者即涂陰肺結核患者應用的化療方案為2HRZ/4HR[14]。2006年WHO在《結核病患者關懷手冊》中提出：初治涂陰肺結核患者的治療方案為2HRZE/4HR、2HRZE/6HE[12]。2009年WHO第四版《結核病治療指南》推薦的治療方案為2HRZE/4HR，同時應逐漸停止應用2HRZE/6HE[14]。因為系統綜述研究發現，僅應用2個月的利福平進行治療其治療的失敗率、復發率及耐藥的產生要明顯高于6個月利福平的治療方案，因此WHO 廢除了2HRZE/6HE治療方案[40]。

小 結

1.涂陰肺結核患者的診斷：涂陰肺結核由于缺乏細菌學診斷的金標準，同時臨床表現不典型，如辛云巧等[41]研究顯示27.7%的涂陰肺結核患者無癥狀；加之涂陰肺結核患者的胸片缺乏特異性，涂陰肺結核患者診斷具有一定的難度。2005年《初治涂陰活動性肺結核病人免費治療管理指南(試行)》中明確規定縣級要成立涂陰肺結核患者診斷技術小組，該小組成員至少由4名以上醫師組成，應包含結核病防治所(科)、內科、檢驗人員和放射科中級及以上醫師，由縣結核病防治機構的醫師任組長。每個涂陰肺結核患者的診斷必須嚴格按照診斷程序，由診斷技術小組討論決定，以減少涂陰肺結核的過診和漏診。同時患者查痰時要確?；颊吡羧『细竦奶禈吮荆袟l件的地區可以采用提高痰標本質量的采集技術，如可以采集支氣管肺泡灌洗液；加強實驗室質量控制，規范實驗室診斷技術。在經濟條件允許的情況下，聯合應用多種診斷技術，提高痰涂片檢出率。同時要不斷強化對基層臨床、實驗室及放射科醫生的培訓，提高其診斷涂陰肺結核患者的水平。開展新技術的科學研究，不斷探索敏感度、特異度更高的涂陰肺結核診斷技術。

2.涂陰肺結核患者的治療：涂陰肺結核患者在我國報告的活動性肺結核患者中所占比例很高，因此一定要重視對涂陰肺結核患者的治療。采用早期、規律、全程、適量、聯合的原則開展對涂陰肺結核患者的治療。我國自2005年開始將初治涂陰肺結核患者納入免費治療范圍，各地要嚴格落實該政策，確保涂陰肺結核患者完成全程的抗結核治療。加強配套經費的投入，為涂陰肺結核患者提供更多的免費服務項目。治療過程中要加強對涂陰肺結核患者的健康教育，告知患者即使是傳染性較低的涂陰肺結核患者也一定要堅持治療，否則一旦不規律服藥容易產生耐藥。同時要開展新型抗結核藥物的研發工作，以尋求更短療程、更高效的抗結核治療方法。

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(本文編輯：王然 薛愛華)

Progress in the diagnosis and treatment of smear-negative tuberculosis

XUEXiao*,MAYan,LIUEr-yong,CHENGShi-ming.

*TuberculosisPreventionandControlDepartment,FengtaiCenterforDiseaseControlandPrevention,Beijing100071,China

Correspondingauthor:CHENGShi-ming，Email:smcheng@chinatb.org

Smear-negative tuberculosis accounts for a high proportion of active tuberculosis in our country, thus the treatment and control of smear-negative tuberculosis is very important to the whole prevention and control work.Currently due to lack of bacteria gold standard, untypical clinical symptoms and chest radiography, it remains difficult for the diagnosis of smear-negative tuberculosis. The author reviewed the progress of diagnosis and treatment of smear-negative tuberculosis and it aims to provide reference for the diagnosis and treatment of smear-negative tuberculosis.

Tuberculosis, pulmonary/diagnosi； Tuberculosis, pulmonary/therapy

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.05.012

“十二五”國家科技重大專項 (2014ZX10003001-002)

100071 北京市豐臺區疾病預防控制中心結核科(薛曉)；北京市結核病胸部腫瘤研究所中心辦公室(馬艷)； 中國疾病預防控制中心結核病預防控制中心患者關懷部(劉二勇)，主任辦公室(成詩明)

成詩明，Email：smcheng@chinatb.org

2015-03-30)