支氣管哮喘氣道重塑的研究進展

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·綜述·

支氣管哮喘氣道重塑的研究進展

潘亦林朱燕亭李滿祥

作者單位： 710004 西安，西安交通大學第一附屬醫院呼吸病

研究室與危重癥學科

【關鍵詞】支氣管哮喘；氣道重塑；病理基礎；治療；進展

支氣管哮喘(哮喘)是一種以氣道高反應性和可逆性氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病。隨著疾病的進展，以氣道結構變化為特征的氣道重塑逐漸加重，氣道重塑的出現可導致不同程度的不可逆性氣流受限，使哮喘患者對常規治療藥物反應性降低甚至抵抗[1]。本文就氣道重塑的病理基礎、發生機制、對哮喘的影響及相關的干預研究進展做一綜述。

一、氣道重塑的概念

氣道炎癥、組織損傷以及隨后的不正常修復導致哮喘患者的氣道壁結構改變被稱為氣道重塑。它是一個集合性術語，其主要病理變化包括上皮細胞變化和黏液腺增生、上皮下纖維化、氣道平滑肌細胞增殖與遷移、氣道壁血管再生等。

二、氣道重塑的病理基礎及發生機制

1. 上皮細胞變化和黏液腺增生: 哮喘患者氣道中存在上皮細胞脫落、損傷，和杯狀細胞增生的現象。完整的氣道上皮能清除吸入性小顆粒如致敏原等，起到屏障保護的作用。上皮層損傷和基底膜的剝脫使氣道上皮防御功能減弱，提高致敏原作用于氣道的機率，與氣道高反應性密切相關。此外，上皮細胞損傷后可通過釋放各種細胞因子、生長因子，如血小板源性生長因子(platelet derived growth factor, PDGF)、轉化生長因子(transforming growth factor, TGF)、內皮素-1(endothelin-1, ET-1)和類胰島素生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)等，參與炎癥反應，及促進平滑肌細胞、成纖維細胞的增殖和細胞外基質的合成。

哮喘患者氣道存在不同程度的杯狀細胞增生，在重度哮喘中尤為明顯。杯狀細胞增生導致黏液分泌增多，支氣管黏液栓形成，進而促進氣道狹窄，加劇氣流受限。已有研究證實在過敏性哮喘中淋巴細胞分泌的白介素-13(interleukin-13, IL-13)可通過激活JACK-STAT-6、EGFR-MAPK和NF-κB等信號通路刺激杯狀細胞增生和黏蛋白基因5AC(Mucin5AC, MUC5AC)的表達，進而導致黏液分泌增加[2]。Silva等[3]發現巨噬細胞也可以促進杯狀細胞增生，并刺激黏蛋白基因5B(MUC5B)表達，表明杯狀細胞的增生可能同時受淋巴細胞和巨噬細胞的共同調節。

2. 上皮下纖維化: 氣道上皮下纖維化是Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型為主的膠原蛋白以及其它非膠原蛋白在氣道基底膜下網狀板中過量沉積，進而使網狀板增厚的現象。它能減少氣道黏膜皺褶數量，改變黏膜折疊類型，使黏膜皺褶在支氣管平滑肌收縮時由多而細變為少而大，導致氣道阻力增加、氣道狹窄加重。有研究表明上皮下纖維化的程度與病情的嚴重程度、FEV1的下降程度相關[4]。

目前研究認為上皮下纖維化的主要原因是基質合成與分解的不平衡。轉化生長因子-β(transforming growth factor β, TGF-β)是刺激細胞外基質合成的關鍵細胞因子。它主要由上皮細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞和成纖維細胞合成，通過刺激結締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)的合成與釋放，使間葉細胞的黏附和遷移能力增加[5]，促進細胞外基質合成。有研究發現，在中重度哮喘患者中，TGF-β1的mRNA含量明顯增高[6]。Firszt等[7]進一步研究發現IL-13通過提高TGF-β含量刺激Ⅰ型膠原蛋白合成，促進上皮下纖維化。氣道壁胞外基質的降解主要由基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)介導，其作用受其抑制劑組織基質金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1, TIMP-1)調節。研究發現哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液(bronchotracho alveolar larvage fliud, BALF)中，MMP-9與TIMP-1的比值顯著低于正常人，提示哮喘患者的細胞外基質分解被抑制[8]。

3. 氣道平滑肌細胞增殖與遷移: 氣道平滑肌細胞增殖是哮喘氣道重塑的最顯著特點。氣道平滑肌細胞增殖使氣道收縮力增加，管壁增厚，導致明顯的氣道狹窄及氣道高反應性。氣道平滑肌細胞的增殖程度與哮喘的嚴重程度呈正相關[4]。

有研究證實分裂素可能參與氣道平滑肌細胞的增殖。分裂素是一類能刺激細胞有絲分裂的化學物質的總稱，包括TGF-β、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、IL-6、血栓素等。它通過與酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinase, RTK)、G蛋白偶聯受體(G protein coupled receptor, GPCR)以及細胞因子受體結合，激活PI3K和ERK信號通路，活化下游相應的轉錄因子，進而磷酸化細胞周期蛋白D(cyclin D)，促進氣道平滑肌細胞增殖[9]。

氣道平滑肌細胞遷移是指平滑肌前體細胞從非平滑肌區域遷移至氣道平滑肌束中并分化成平滑肌細胞。研究發現，其遷移機制與 GPCR、 RTK、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)信號通路等密切相關[10]。TGF-β、VEGF、IL-1β等可通過上述通路促進氣道平滑肌細胞遷移。此外，IL-17誘導產生的趨化因子配體2(C-X-C motif Ligand 2, CXCL2)和趨化因子配體3(CXCL3)可以通過MAPK通路誘導氣道平滑肌細胞遷移，提示IL-17參與氣道平滑肌細胞的遷移過程[11]。

4. 氣道壁血管再生: 哮喘患者的氣道壁中存在血管再生的現象。血管再生使氣道壁水腫、氣道口徑縮小，加劇氣流受限，并誘導促炎和重塑介質的聚集，引起氣道重塑[3]。研究表明氣道壁血管再生的數量與哮喘的嚴重程度密切相關[9]。Lee等[12]研究發現VEGF過表達小鼠的氣道壁血管明顯增多，并存在嚴重的氣道水腫。進一步研究證實，VEGF可通過刺激血管內皮細胞增殖和分化，促進血管再生[13]。此外，VEGF還可以誘導IL-13的表達，加強炎癥反應、促進上皮下纖維化和氣道平滑肌細胞增殖[12]。

三、氣道重塑對哮喘的影響

1. 氣道高反應性: 氣道高反應性(airway hyperresponsiveness, AHR)是指氣道對各種刺激因子表現出過早或過強的收縮反應，包括氣道敏感性(airway sensitivity)和反應性(airway reactivity)兩個方面，是支氣管哮喘的重要病理生理特征。氣道重塑對AHR的影響目前仍存在爭議。有研究證實平滑肌細胞增殖、上皮下纖維化等氣道壁結構的改變使氣道反應性明顯增高[14-15]。Niimi等[16]研究卻發現氣道壁增厚能降低哮喘患者的氣道反應性。此外，Jessica等[17]對19例哮喘患者的氣道膨脹性下降程度和氣道高反應性的相關性進行研究，發現氣道重塑對AHR既無增強作用也無減弱作用。上述結論不同的原因可能是：①研究者僅從氣道重塑中的不同單因素解釋氣道高反應性，卻忽略了氣道重塑作為一個綜合因素對氣道高反應性的影響；②不同因素對氣道高反應性中的敏感性和反應性的作用是不同的；③上述研究樣本量偏小。故氣道重塑對氣道高反應性的影響仍需要進行更多的大樣本臨床研究。

2. 不可逆性氣流受限: 不可逆性氣流受限是指解除誘發急性發作的原因后，氣道不能恢復至正常通氣狀態，部分氣流仍受限。Bumbacea等[18]研究發現，重度哮喘患者的不可逆性氣流受限隨病程的遷延進行性加重，這與氣道重塑隨時間推移逐漸加重相一致。此外，在重度哮喘伴有慢性不可逆性氣流受限的患者中發現存在以氣道平滑肌細胞增殖為主要特征的氣道重塑，提示平滑肌細胞增殖、上皮下纖維化和氣道壁血管再生均可加劇不可逆性氣流受限[19-20]。因此，氣道重塑是導致不可逆性氣流受限的重要原因。

3. 急性發作: 哮喘的急性發作是指在疾病過程中，咳嗽、喘息、胸悶等癥狀突然發生或原有癥狀急劇加重，其程度輕重不一，嚴重時可導致死亡。研究發現，在近似致死性發作(near fatal exacerbation, NFE)的哮喘患者氣道中存在嗜酸性粒細胞性炎癥和嚴重的氣道重塑[21]。另有研究證實，急性發作1周后炎性標志物已經消退而重塑標志物卻持續存在[22]，提示反復急性發作可以促進氣道重塑。急性發作可激活氣道炎癥和重塑，導致肺功能進行性下降；而肺功能的進行性下降又增加了反復急性發作的頻率和危險性，兩者形成惡性循環，促進“易于加重 ”表型(exacerbation-prone phenotype)的形成[23]。

四、氣道重塑的治療

1. 糖皮質激素: 氣道炎癥是氣道重塑的重要始動因素，抑制炎癥反應可抑制氣道重塑的發生。糖皮質激素是目前發現的最有效的抗炎癥反應藥物。Vanacker等[24]在大鼠哮喘模型研究中發現，糖皮質激素可以抑制過敏原重復刺激誘導的平滑肌細胞增殖，但不能逆轉已存在的氣道壁結構的改變。同時，糖皮質激素還能抑制肺成纖維細胞的增殖和炎性介質的釋放，減少氣道壁基底膜厚度。此外，Bergeron等[25]研究發現應用吸入糖皮質激素治療的哮喘患者的外周氣道壁內α-平滑肌肌動蛋白區域減小，提示糖皮質激素可能具有逆轉外周氣道重塑的作用。但也有研究認為糖皮質激素對氣道重塑無影響[26]。造成相反結論的原因可能是不同實驗糖皮質激素治療的用量和持續時間不同所致。

2. 抗IgE治療: IgE抗體能與抗原結合活化肥大細胞，刺激組胺、半胱氨酰白三烯等炎性介質的分泌，促進氣道重塑[27]。抗IgE抗體奧馬珠單抗是人重組型抗體，它通過結合IgE抗體的Fc段，阻止IgE與肥大細胞和嗜酸粒細胞上的高親和性IgE受體結合，進而阻止IL-4、IL-13、IL-5等與重塑相關的細胞因子的釋放。研究發現，奧馬珠單抗可以有效降低血清IgE、 Th2細胞因子水平，減少組織和痰中嗜酸性粒細胞數量[28]，減少呼出氣中ET-1含量[29]，并修飾重塑成分[30]。此外，臨床研究證實奧馬珠單抗可以減少成人和兒童哮喘急性發作的頻率，改善中、重度哮喘患者的肺功能[31]。目前，奧馬珠單抗主要用于治療哮喘癥狀控制不佳的年齡大于或等于12歲的青少年和成人[31]。

3. 抗TNF治療: TNF-α能促進氣道炎癥、氣道高反應性和氣道重塑，還在糖皮質激素抵抗、氣道平滑肌細胞增殖、血管再生以及成纖維細胞生長和肌成纖維細胞成熟等方面發揮潛在的重要作用[32]。抑制TNF-α作用可抑制氣道重塑的發生與發展。臨床研究證實應用TNF-α阻滯劑依那西普治療哮喘，可使患者的氣道高反應性下降、生活質量和肺功能明顯提高[33]。Wenzel等[34]發現可逆性氣流受限的重度哮喘患者應用TNF-α的單克隆抗體高麗單抗后，急性發作頻率顯著降低，而不可逆性氣流受限的患者則對治療反應較差。

LIGHT是TNF家族的新成員，它通過受體HVEM/TR2、LTβR和TR6發揮不同的生物學功能。它能通過上調TGF-β和IL-13水平促進氣道重塑。Doherty等[35]發現，應用LIGHT抑制蛋白可以抑制小鼠的氣道纖維化、平滑肌細胞增殖，降低氣道高反應性，但是對于氣道嗜酸性粒細胞浸潤沒有明顯影響。因此，LIGHT可作為一個新的抑制氣道重塑的靶點，關于它的更大規模的臨床試驗亟待展開。

4. 維生素D治療: 研究證實維生素D(vitamin D, VD)可以顯著減少重度哮喘的急性發作并改善患者對類固醇類激素治療的反應性[36]。1,25-(OH)2D3已被證明是最重要的VD活性代謝產物，它在慢性氣道疾病、自身免疫性疾病和細胞因子的表達中發揮復雜的調節作用[37]。Lai等[38]在小鼠哮喘模型研究中證實1,25-(OH)2D3可以有效減少小鼠的氣道重塑，其機制可能是通過抑制NF-κB活化實現的。另有研究發現，1,25-(OH)2D3可以通過減少IgE、嗜酸粒細胞活化趨化因子和IL-8的生成降低大鼠的氣道炎癥、氣道高反應性，減少氣道重塑，并且它與激素治療存在協同作用[39]。因此，VD可能在減緩甚至逆轉氣道重塑的過程中發揮重要作用。

5. 支氣管熱成形術: 支氣管熱成形術(bronchial thermoplasty, BT)是利用支氣管鏡技術摧毀異常增多的氣道平滑肌，改變氣道壁結構，從而減輕氣道重塑[40]。一項多中心隨機雙盲臨床試驗證實BT可以減少重度哮喘患者的發作頻率，提高其生活質量[41]。Thomson等[40]對應用BT治療的中到重度哮喘患者進行為期5年的隨訪調查，發現患者無明顯臨床并發癥，且肺功能沒有進一步下降，與Wechsler等[42]的隨訪調查結果一致，提示BT可能是一個有效且安全的治療手段。它可以作為現有哮喘治療的補充，尤其是對于患有重度哮喘且應用吸入糖皮質激素和長效β受體激動劑(long-acting β-agonist, LABA)治療無效的患者。

五、結語

哮喘患者的氣道中存在以上皮細胞變化和黏液腺增生、上皮下纖維化、氣道平滑肌細胞增殖與遷移、氣道壁血管再生等為病理特征的氣道重塑。氣道重塑的病理改變導致不可逆或部分可逆的氣流受限，引起氣道高反應性，并增加急性發作的頻率。目前主要通過抑制各種炎性及重塑介質，治療氣道重塑，但治療效果個體差異較大。因此，研究不同介質在不同哮喘患者中發揮作用的機制，對于今后哮喘的個體化治療非常重要，這也是臨床治療哮喘氣道重塑的重要方向。

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(本文編輯：王亞南)

潘亦林，朱燕亭，李滿祥. 支氣管哮喘氣道重塑的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 773-776.

(收稿日期：2015-02-01)

中圖法分類號：R563

文獻標識碼：A

通訊作者：李滿祥，Email：manxiangli@hotmail.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.025