高尿酸血癥與腦血管病的相關性研究及其機制

馬聰敏，韓月珍綜述，劉瑞華審校

腦血管病是威脅人類健康和生命的重要疾病，2008 年衛生部關于居民死亡原因調查顯示腦血管病是我國第一位死亡原因，因此尋找其發病的危險因素，從而早期干預至關重要。尿酸是人體和靈長類動物嘌呤代謝的終產物，是人體細胞代謝和飲食中RNA 嘌呤代謝的終產物。高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是指一種尿酸代謝障礙引起的血清尿酸水平增高或尿酸鹽沉積為主要臨床表現的疾病。它是嘌呤代謝紊亂引起的，任何原因造成的尿酸生成過多和(或)排泄不足均可導致高尿酸血癥。國內外大量的臨床流行病學研究提示，人體血清尿酸水平升高不僅常與高血壓、高血糖、肥胖相伴，導致動脈粥樣硬化的發生，影響高血壓和糖尿病的發展，也與顱內動脈狹窄相關，同時也是腦血管疾病的獨立危險因素［1～3］。本文旨在對最近幾年來國內外關于高尿酸血癥與腦血管病研究的文獻進行梳理和回顧，明確該領域最新的研究現狀和最新成果，指導腦血管病的預防與診治。

1 高尿酸血癥與腦血管病的流行病學調查

目前已有研究證明高尿酸血癥與腦血管病有關，可能是其獨立的危險因素之一。Grayson PC 等［4］對包含55607 例個體的18 個前瞻性研究進行總結后發現高尿酸血癥是高血壓的獨立危險因素，排除混雜因素后每升高1 mg/dl，高血壓發生的風險增加1.13，這種相關性在年輕患者和女性患者中更顯著;Sundstrom 等［5］對4 年的前瞻性研究顯示血尿酸水平與血壓變化呈正相關，認為尿酸是原發性高血壓及長期血壓變化的獨立預測因素;Weir 等［6］對2498 例未分型的腦卒中患者進行的前瞻性研究顯示，腦卒中發病24 小時內高UA水平者發病90 天后的住院率、血管性事件再發率及病死率均較低UA 水平者明顯增加。Kanbay A 等［7］對436 例睡眠呼吸暫停的患者研究后發現在睡眠呼吸暫停患者中高尿酸血癥與心血管事件發生明顯相關，在控制了心血管其他已知危險因素后這種相關依然存在;2005 年Baker 等［8］回顧了近年來關于高尿酸血癥與心血管疾病發生和預后的大樣本前瞻性隊列研究，在11 個有心血管疾病高危因素的人群隊列和10 個普通人群隊列中，分別有10 項和6 項研究支持高尿酸血癥是心血管疾病發生和死亡的獨立危險因素。2009年Feig 等［9］總結了16 項關于高尿酸血癥與高血壓病發生的前瞻性隊列研究，其中15 項均提示血清尿酸是高血壓發病的獨立危險因素且具有劑量-效應關系，提示高尿酸血癥也可以通過誘發高血壓等機制間接增加心血管疾病發生的風險;Savarese 等［10］研究發現血清尿酸水平與缺血性腦卒中的發生及預后密切相關，腦梗死患者的血尿酸水平較正常人明顯偏高。另外，國內學者韋君麗等［11］研究表明尿酸輕度升高在臨床上可無任何癥狀，但伴高尿酸的缺血性腦卒中患者預后差，是預后不良的預測因素。血尿酸水平與腦梗死的病情、預后有較好平行關系，病情越重，血尿酸水平越高，預后亦較差。

通過以上國內外的各項調查研究結果，證實了高尿酸血癥，尤其是無癥狀性高尿酸血癥，不僅是腦血管病發生的一個危險因素，也可通過誘發高血壓、糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥、動脈粥樣硬化而增加腦血管病的發生。

2 高尿酸血癥致腦血管病發生的作用機制研究

目前腦血管病危險因素包括早已公認的高血壓、糖尿病、血脂異常、無癥狀的頸動脈狹窄等;而國內外研究表明高尿酸血癥可以獨立參與心腦血管疾病的發生、發展和轉歸或與這些傳統心腦血管危險因素相互作用共同參與。

2.1 高尿酸血癥與血管內皮功能相關性研究 血管內皮細胞為襯于血管平滑肌表面的單層扁平細胞，內皮細胞參與了機體多種重要生理病理過程，包括物理屏障作用，釋放NO 等血管活性物質來調節血管舒縮，在介導炎癥過程、白細胞粘附、血小板激活、血栓形成和血管平滑肌增生中起著重要的作用［12］。血管內皮功能異常是動脈粥樣硬化的始動環節，早于動脈管壁出現結構異常出現，內皮功能受損的程度對血管事件有很好的預測價值。微炎癥狀態和血管內皮功能損傷、氧化應激被認為是動脈粥樣硬化的病理基礎，而動脈粥樣硬化是腦血管病發生的重要因素［1，13］。尿酸引起內皮細胞損傷機制考慮如下:

2.1.1 尿酸與腫瘤壞死因子 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)主要由單核細胞和巨唾細胞產生的一種內源性致熱源，可損傷內皮細胞引起細胞壞死，血栓形成和內膜增生，參與動脈粥樣硬化破壞進程。動物試驗［14］證明高尿酸血癥可增強脂多糖引發的TNF-α 和IL-1 的產生，人群實驗也表明尿酸引起腫瘤壞死因子超家族配體、白介素1 受體等炎癥相關基因上調。提示尿酸通過激發體內炎癥產生對心血管疾病的不利作用［15］。以上研究表明尿酸或許通過激活炎癥和氧化產物從而參與了機體炎癥損傷，破壞血管內皮細胞。同時炎癥因子TNF-α、IL-1 和INF-γ 可通過影響黃嘌呤氧化酶活性，促使尿酸生成增多的同時導致細胞損傷甚至調亡［16］，形成一個尿酸和炎癥的惡性循環。

2.1.2 高尿酸血癥與細胞間粘附分子 細胞間粘附分子(internal cell adhesion molecule，ICAM)是存在于內皮細胞表面的一種重要黏附分子，炎癥剌激后內皮細胞表達ICAM-1 水平上調，在介導單核細胞等炎癥細胞的黏附、聚集和遷移過程中起到極其重要的作用，參與了動脈粥樣硬化的始動環節，可作為血管內皮激活的標志物;細胞試驗表明高出生理濃度的尿酸單獨作用于人臍靜脈內皮細胞時會引起eNOS 表達下降、NO 產生減少及ICAM-1 的表達增高，從而損傷內皮功能。臨床研究顯示高尿酸血癥患者血清內皮素1(ET-1)和sICAM 水平較非高尿酸人群明顯升高［17］，也說明高尿酸血癥患者存在血管內皮功能的損傷。

2.1.3 高尿酸血癥與一氧化氮 一氧化氮(nitric oside，NO)是調節血壓和血管張力的重要因子，它通過上調血管平滑肌鳥甘酸環化酶使cGMP 濃度升高從而舒張血管，同時還有抗血管平滑肌細胞增殖、抑制血小板聚集和白細胞粘附的作用，因此在心血管系統的生理病理過程中發揮重要作用。動物研究表明尿酸酶抑制劑導致的高尿酸血癥動物模型引起了大鼠的高血壓，抑制NO 的產生，而經NO 的前體物質L-精氨酸治療后高血壓和腎損傷得到抑制［18］。

2.1.4 高尿酸血癥與氧自由基 實驗數據說明內皮細胞、肝細胞、腎臟細胞、脂肪細胞等暴漏于尿酸后氧化應激最早期的表現之一;尿酸在抗氧化方面發揮著雙機制，細胞內尿酸一般起到促進氧化作用從而危害健康，而只有在親水的環境中高尿酸會起到抗氧化作用，決定其促氧化或抗氧化作用的是體內的微環境決定的［19］;Sautin 等報道了成熟脂肪細胞中可溶性尿酸可以在30 分鐘內刺激NADPH 和活性氧的生成［20］;尿酸可刺激NADPH 氧化酶依賴的活性氧生成、P38蛋白激酶和細胞外調解蛋白激酶1/2 激活、NO 生物利用度降低、蛋白亞硝基化和脂質氧化增加從而對機體造成危害;最近一項研究表明在脂肪細胞中尿酸誘導的活性氧可以被局部血管緊張素所激活［21］。

2.1.5 高尿酸血癥對血管內皮的直接作用 高濃度的尿酸可析出形成結晶狀態的尿酸鹽，不僅可以上調樹突狀細胞和T 細胞活性導致固有免疫的激活，進一步引發內皮損傷和內皮功能不全;而且容易析出，沉積于血管壁，直接損傷血管內膜，引起內膜的炎癥反應。

2.2 高尿酸血癥與高血脂相關性研究 研究表明高尿酸增加氧化應激，促進低密度脂蛋白的氧化修飾及脂質過氧化，加速脂質沉積，膽固醇分解減少，血脂增高;而血清中升高的脂蛋白脂酶可導致血尿酸的清除障礙;另外還有報道指出高尿酸與肥胖、血脂異常之間可能存在某些遺傳或者獲得性遺傳共同缺陷，高尿酸血癥常伴血脂增高［22］。

2.3 高尿酸血癥與糖尿病相關性研究 國內外研究表明高尿酸血癥與2 型糖尿病的發生有著相輔相成的關系。糖尿病患者多合并有胰島素抵抗，導致高胰島素血癥，胰島素不僅干擾脂質代謝，加重血脂代謝紊亂，還可促進腎小管對尿酸的重吸收，從而造成高尿酸。此外2 型糖尿病患者多存在大血管和微血管病變，腎微血管病變可導致腎缺血和腎血流下降，而尿酸排泄與腎血流成反比，因此血尿酸增高。胰島素抵抗還可以增加肝臟脂肪的合成，導致嘌呤代謝紊亂，血尿酸升高［23］;血尿酸沉積于胰島可導致β 細胞受損，功能下降，引起血糖代謝紊亂。有研宄表明血清尿酸是肥胖患者發展為2 型糖尿病的重要預測因子［22］，而肥胖又通過增加尿酸生成和減少尿酸排泄使血尿酸水平升高。

2.4 高尿酸血癥與高血壓相關性研究 有研究指出對于無癥狀高尿酸血癥的治療，在調節血壓和腎功能方面可獲益，提示血尿酸與高血壓的發生、發展和預后密切相關。尿酸引起血壓升高的可能機制首先尿酸鹽結晶對腎臟直接損傷，引起腎功能減退;其次Mazzali 等行動物實驗表明，尿酸酶抑制劑氧嗪酸造模的高尿酸血癥大鼠腎臟免疫組化結果顯示腎臟表達腎素增強，而一氧化氮合酶的表達減弱，提示尿酸可能通過RAS 和NO 系統引起血壓和腎臟的變化［24］;另一方面尿高酸可能通過損傷血管內皮細胞，刺激血管內皮細胞增生使脂類在內壁沉積，進一步誘發和加重動脈硬化，誘發高血壓病。

3 展 望

綜上所述，高尿酸血癥與腦血管病的發生關系密切，是容易被忽視的危險因素，臨床工作中應該對高尿酸血癥高度重視，尤其是無癥狀性高尿酸血癥。控制尿酸水平，可能對降低腦血管病發病風險及改善預后具有重要的臨床意義。

［1］李 敏，周春奎.腦梗死患者C 反應蛋白及血尿酸與動脈粥樣硬化關系的研究［J］.中風與神經疾病雜志，2011，28(3):285-286.

［2］Baker JF，Krishnan E，Chen L，et al.Serum uric acid and cardiovascular disease:recent developments and where do they leave us［J］.Am J Med，2005，118:816-826.

［3］Mehrpour M，Khuzan M，Najimi N，et al.Serum uric acid level in acute stroke patients［J］.Med J Islam Repub Iran，2012，26(2):66-72.

［4］Grayson PC，Kim SY，LaValley M，et al.Hyperuricemia and incident hypertension:a systematic review and meta-analysis［J］.Arthritis Care Res(Hoboken)，2011，63(1):102-110.

［5］Sundsrom J，Sullivan LD，Agostino RB，et al.Relation of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence［J］.Hypertension，2005，45(1):28-33.

［6］Weir CJ，Muir SW，Walters MR，et al.Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke［J］.Stroke，2003，34(8):1951-1956.

［7］Kanbay A，Inonu H，Solak Y.Uric acid as a potential mediator of cardiovascular morbidity in obstructive sleep apnea syndrome［J］.Eur J Intern Med，2014，25(5):471-476.

［8］Baker JF，Krishnan E，Chen L，et al.Serum uric acid and cardiovascular disease:recent develoments，and where do they leave us［J］.Am J Med，2005，118:816-826.

［9］Feig DI，Kang DH，Johnson RJ.Uric Acid and Cardiovascuar Risk［J］.N Engl J Med，2008，359:1811-1821.

［10］Savarese G，Ferri C，Trimarco B，et al.Changes in serum uric acid levels and cardiovascular events:A meta-anayusis［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2013，23(8):707-714.

［11］韋君麗，張璐璐，郭 剛.高尿酸血癥與急性腦梗死的相關性研究［J］.中國實用醫藥，2010，5(4):52.

［12］Henderson AH.St Cyres lecture.Endothelium in control［J］.Br Heart J，1991，65:116-125.

［13］Perticone F，Ceravolo R，Pujia A，et al.endothelial dysfunction in hypertensive patients［J］.Circulation，2001，104:191-196.

［14］Johnson RJ，Rodriguez-Iturbe B，Kang DH，et al.A unifying pathway for essential hypertension［J］.Am J Hypertens，2005(18):431-440.

［15］Carme R，Antonio CB，Alessandro B，et al.Uric acid and inflammatory markers［J］.Eur Heart J，2006(27):1174-1181.

［16］Komaki Y，Sugiura H，Koarai A，et al.Cytokine-mediated xanthine oxidase upregulation in chronic obstructive pulmonary disease＇s airways［J］.Pulm Pharmacol Ther，2005(18):297-302.

［17］王 琉.尿酸對血管內皮功能影響的細胞模型建立和相關研究［D］.北京協和醫學院，2011.

［18］Sanchez-Lozada LG，Tapia E，Santamaria J，et al.Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats［J］.Kidney Int，2005，(67):237-247.

［19］Kang DH，Ha SK.Uric Acid Puzzle:Dual Role as Anti-oxidantand Pro-oxidant［J］.Electrolyte Blood Press，2014，12(1):1-6.

［20］Sautin YY，Nakagawa T，Zharikov S，et al.Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes:NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2007，293(2):584-596.

［21］Zhang JX，Zhang YP，Wu QN，Chen B.Uric acid induces oxidative stress via an activation of the renin-angiotensin system in 3T3-L1 adipocytes［J］.Endocrine，2014，28(4).［Epub ahead of print］.

［22］Shcherbakova MLU，Sinitsin PA，Poriadina GI，et al.Correlation of metabolic syndrome clinical signs and genetic determinants at children with obese［J］.Kksp Klin Gastroenterol，2010，(7):6-11.

［23］余玲嶺，周乃珍，陳治卿，等.老年高尿酸血癥與胰島素抵抗的關系［J］.中國糖尿病雜志，2007，15(8):466-467.

［24］Mazzali M，Hughes J，Kim YG，et al.Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism［J］.Hypertension，2001，(38):1101-1106.