肯尼迪病2 例報告

王 雪，孟紅梅，王啟龍，解文菁，朱 丹

肯尼迪病(Kennedy disease，KD)又稱脊髓延髓肌肉萎縮癥(spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA)，是多聚谷氨酰胺病(polyglutamine disease，PolyQ disease)中最早發現的疾病之一，該病是X 連鎖隱性遺傳的下運動神經元變性疾病。現將吉林大學第一醫院神經內科門診就診的2 例肯尼迪病患者(親兄弟關系)進行病例特點分析。

1 臨床資料

先證者，男，56 歲，已婚，農民。因“四肢無力15 y，加重伴飲水嗆咳、吞咽困難5 y”于2015 年2 月12 日來我院門診。患者15 y 前無明顯誘因出現四肢無力，時有摔倒，走路不穩，上樓梯及蹲起時費力，但生活能自理，能干農活，無晨輕暮重。上述癥狀進行性加重，并間斷出現面部、頸部、四肢及腹部肌肉跳動感，緊張或用力時明顯。5 y 前開始出現飲水嗆咳、吞咽困難、說話聲音略細，時有四肢肌肉疼痛伴有痙攣發作。現能正常行走，不能正常體力活動，為求進一步治療來我院。既往體健，無性生活10 y，其弟弟患有類似病史，育有一子身體健康。查體:行走呈“鴨步”狀態，雙側乳腺增生、乳暈擴大呈女性化;面部肌肉稍萎縮，舌肌萎縮、肌顫明顯，發音略細，雙側咽反射減弱，雙側胸鎖乳突肌、三角肌、肱二頭肌、股四頭肌、雙側大小魚際肌、骨間肌萎縮，有肌肉顫動，以左側明顯。左上肢近端肌力3 級，遠端肌力5-級，右上肢及雙下肢肌力5 級，四肢肌張力降低，四肢腱反射弱，余神經系統查體未見明顯異常。輔助檢查:肌酸激酶(CK)867 U/L(25～200 U/L)，肌酸激酶同工酶58.2 U/L(0～25 U/L)，乳酸脫氫酶299 U/L (135～226 U/L)，a-羥丁酸脫氫酶239 U/L(78～182 U/L)，甘油三酯7.83 mmol/L(0.28～1.8 mmol/L)，血常規、甲功、血糖、甲狀旁腺激素均正常。神經電圖:上、下肢運動傳導檢測(MNCS)未見異常;上、下肢感覺傳導檢測(SNCS):感覺神經動作電位(SNAP):波幅降低，傳導速度(SCV)正常。肌電圖:上、下肢肌肉及胸鎖乳突肌運動單位電位(MUP)時限增寬，波幅升高，是神經源性損害表現，符合肯尼迪病電生理改變。基因檢測:雄激素受體(AR)基因檢測示AR 基因第1 外顯子的三核苷酸CAG 重復數為43。

先證者弟弟，男，51 歲，已婚，農民。因“四肢無力10 y，加重伴飲水嗆咳、言語笨拙4 y”于2015 年2 月12 日來我院門診。患者10 y 前無明顯誘因出現四肢無力，癥狀進行性加重。4 y 前患者明顯不能正常體力勞動，并出現飲水嗆咳、言語笨拙、肌肉跳動感，以面部、頸部、四肢為著，情緒激動、用力時明顯。為進一步治療來我院。既往:無性生活1 y，曾因乳房腫大行手術，育有一女身體健康。查體:行走呈“鴨步”狀態，雙側乳腺增生、乳暈擴大呈女性化;舌肌萎縮、肌顫明顯，言語不清，雙側咽反射減弱，雙側三角肌、肱二頭肌、雙側大小魚際肌、骨間肌可見萎縮，有肌肉顫動。雙上肢近端肌力4 級，遠端肌力5-級，雙下肢肌力5 級，四肢肌張力降低，四肢腱反射弱，余神經系統查體未見明顯異常。輔助檢查:CK382 U/L(25～200 U/L)，肌酸激酶同工酶27.4 U/L(0～25 U/L)，甘油三酯1.93 mmol/L(0.28～1.8 mmol/L)，游離T4 22.82 pmol/L(12～22 pmol/L)，血常規、血糖、甲狀旁腺激素均正常。神經電生理檢查結果同先證者，基因檢測:CAG 重復數為43。

2 討論

肯尼迪病最早于1968 年由肯尼迪［1］首次報道，是一種成人遲發型X 隱性遺傳性疾病，是位于Xq11-12 的AR 基因第一外顯子一段CAG 重復序列增多使受體蛋白多聚谷氨酰胺鏈延長從而產生細胞毒性所致［2］。以慢性前角細胞變性和背根神經節的感覺神經元丟失為特點的慢性神經系統變性疾病，主要影響腦干和脊髓的運動神經元。有研究表明［3］，肯尼迪病患者的病情與CAG 重復序列數目以及病程均相關:CAG 重復序列數目越多，病程越長，則病情越重。

肯尼迪病的診斷主要基于患者的特征性臨床表現、神經電生理、CK 的水平、肌肉活檢及影像學表現。新的歐洲神經科學聯合會(European Federation of Neurological Sciences，EFNS)指南將患者CAG 重復序列數目≥35 次定為診斷肯尼迪病的依據［4］。本2 例患者均為男性，其父母及4 個姐妹身體均健康，符合肯尼迪病的遺傳學特點;成年發病，病程遷延，緩慢進展;出現脊髓和延髓下運動神經元受累癥狀，并伴有肌肉痛性痙攣和束顫、以及性功能減退及雙側乳房發育等內分泌系統的改變;血清肌酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)可升高;肌電圖改變提示感覺神經動作電位(SNAP)波幅降低，傳導速度(SCV)正常，上、下肢肌肉及胸鎖乳突肌神經源性損害表現，符合肯尼迪病電生理改變;基因測定CAG 重復序列數目均為43，即可確診為肯尼迪病。

因肯尼迪病主要累及延髓和肢體近端肌肉，并有血CK明顯增高，臨床上需要與運動神經元病、進行性肌營養不良、多發性肌炎等鑒別，AR 基因檢測是本病確診的重要依據。本病進展緩慢，20～30 y 后活動受限逐漸加重，大多患者死于并發癥如吸入性肺炎等［5］。肯尼迪病目前缺乏有效的治療手段，抗雄性激素藥物的使用，已被證明可以改善患者部分的臨床表現;熱休克蛋白活性調節劑、ASC-J9、胰島素樣生長因子、VEGF、曲坦類等藥物已在動物模型中取得顯著療效，可能有望成為治療KD 的新型藥物［6］。

目前，國際上對肯尼迪病的臨床特點、發病機制和治療的研究有了很大進步，但國內仍缺乏相關方面的研究，臨床上也容易被誤診和漏診。因此，臨床醫師需要加大對肯尼迪病的認識，需詳細詢問病史，神經電生理檢查對該病有獨特的改變特征，而基因檢測是確診的唯一可靠證據。

［1］Kennedy WR，Alter M，Sung JH.Progressive proximal spinal and Bulbar muscular atrophy of late onset.A sex-1inked reces-sive trait［J］.Neurology，1968，18(7):671-680.

［2］Pietro F，Niranjanan N，Luc M，et al.Correlation of clinical and molecular fertures in spinal bulbar muscular atrophy［J］.Neurology，2014，82(23):2077-2084.

［3］Atsuta N，Watanabe H，Ito M，et al.Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA):a study of 223 Japanese patients［J］.Brain，2006，129(6):1446-1455.

［4］Burgunder JM，Schols L，Baets J，et al.EFNS guidelines for the molecular diagnosis of neurogenetic disorders:motoneuron，pe?ripheral nerve and muscle disorders［J］.Eur J Neurol，2011，18(2):207-217.

［5］Finsterer J.Perspectives of Kennedy's disease［J］.J Neurol SCI，2010，298(1/2):1-10.

［6］Anna Rocchi，Maria Pennuto.New routes to therapy for spinal and bulbar muscular atrophy［J］.J Mol Neurosci，2013，50:514-523.